Sesión Crítica de la Asociación Murciana de Salud Mental: "Controversias en torno a los tratamientos antidepresivos"

En fechas recientes, tuvimos el honor de ser invitados a dar una sesión para la Asociación Murciana de Salud Mental (AMu-SM) inaugurando una serie de sesiones críticas en las que quieren abordar diferentes temas de interés, siempre de forma independiente de la industria farmacéutica.

Esta primera sesión trató sobre el uso de fármacos antidepresivos, en relación con su eficacia y riesgos.

Queda disponible en abierto en Youtube. Esperamos que les guste:

"Esketamina nasal, ejemplo de medicamento superfluo". (Marín S, Martínez F, Ortiz R, Pellín MC, Pol E). Boletín Fármacos: Prescripción, Farmacia y Utilización 2022; 25(3)

Acaba de aprobarse la financiación a cargo del sistema público de salud del Spravato (esketamina), fármaco para el tratamiento de la depresión resistente. Si se analizan los estudios, parece claro que la eficacia es pobre y la seguridad dudosa aunque, eso sí, a un coste exorbitante.

Escribimos un artículo revisando el tema (aquí), y hoy les traemos otra revisión llevada a cabo por profesionales independientes del mayor prestigio,

Esperamos que les guste (y que les haga pensar):

https://zenodo.org/record/6981774#.Y4k953bP3rc

Seminarios de la III Escuela de Otoño de la AEN (7-9 de octubre de 2022)

Hoy traemos aquí los vídeos (solo audio) de tres de los seminarios impartidos en la III Escuela de Otoño de la AEN, en El Escorial (Madrid), dirigida a residentes en formación de las especialidades de psiquiatría, psicología clínica y enfermería de salud mental. No incluimos el primero de ellos, por ser más experiencial y con amplias intervenciones de los residentes, así como tampoco los debates posteriores a los otros seminarios, por respetar la intimidad de los participantes. Fue una gran experiencia en la que tuvimos el honor y la suerte de participar y queremos compartirla con quien le interese.

• "Psicopatología crítica", por Laura Martín y Fernando Colina.

• "Daños (individuales y colectivos) de la práctica psiquiátrica actual", por Jose G.-Valdecasas y Hernán María Sampietro.

• "La mirada perinatal. Maternidades, crisis y restauración", por Patricia Fernández y Silvia García.

Esketamina y su lugar en la terapéutica: datos para una valoración objetiva y apuntes sobre el coste de oportunidad (Norte de salud mental nº 67)

Acabamos de publicar (junto a Vicente Campelo y Miguel Hernández) un artículo en la revista Norte de Salud Mental (aquí) en el que hacemos una revisión sobre la esketamina que creemos puede ser de interés. Dejamos el texto a continuación con enlaces a las referencias bibliográficas.

 

En 2019 se aprobó, tanto por parte de la FDA americana como de la EMA europea, el fármaco Spravato, cuyo principio activo es la esketamina. Se trata de un nuevo fármaco antidepresivo (derivado de la ketamina) de aplicación intranasal con indicación en depresión resistente. Por otra parte, en nuestro país, en la reunión de diciembre de 2021, la Comisión Interministerial de Precios de los Medicamentos decidió:

"[...] la no inclusión de este medicamento en la prestación farmacéutica del SNS teniendo en cuenta las incertidumbres respecto a su valor terapéutico y criterios de racionalización del gasto público destinado a prestación farmacéutica e impacto presupuestario en el SNS."

Tras esta decisión, que parece no ser definitiva, se ha abierto un intenso debate y, nos atreveríamos a decir, una también intensa campaña en medios de comunicación de masas, con noticias sobre la gran prevalencia de depresión resistente al tratamiento en nuestro entorno, artículos sobre las terribles cifras de suicidios que tenemos e, incluso, algún que otro texto criticando al gobierno por no financiar este fármaco por ser demasiado caro. 

Para la opinión pública, nos tememos, va a ser fácil enlazar los puntos que los medios muestran (de una manera que recuerda campañas previas de concienciación ante algún trastorno simultáneamente a la aparición del nuevo fármaco que iba a solucionarlo, como vimos aquí), y se llegará a la conclusión de que, por ahorrar unos cuantos euros, al gobierno no le importa que la gente no se cure de depresiones terribles y no le preocupa evitar miles de suicidios. Sin embargo, como nosotros somos profesionales de la salud mental, vamos a intentar profundizar un poco más en el tema más allá de lo que nos plantea la prensa (o la publicidad del laboratorio fabricante, que de todo hay) y este es el objeto de este escrito.

El primer sitio donde buscar información sobre este fármaco es su ficha técnica, que tenemos disponible aquí. La indicación terapéutica de la esketamina (cuyo nombre comercial es Spravato) sería la siguiente:

"Spravato, en combinación con un ISRS o IRSN, está indicado en adultos con trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento, que no han respondido al menos a dos tratamientos diferentes con antidepresivos en el episodio depresivo moderado o grave actual.

Spravato, administrado de forma conjunta con terapia antidepresiva oral, está indicado en adultos con un episodio de trastorno depresivo mayor de moderado a grave, como tratamiento agudo a corto plazo, para la rápida reducción de los síntomas depresivos, los cuales de acuerdo al criterio clínico constituyen una emergencia psiquiátrica."

El fármaco está aprobado por las agencia reguladoras americana, europea y británica. Lo que falta en España es el acuerdo para su financiación con el Ministerio que, como vimos, no lo ve oportuno en base a incertidumbres sobre su valor terapéutico y su elevado precio. Pese a esto, la actual legislación permite su empleo solicitándolo como medicación compasiva y nos consta que, al menos en nuestro entorno, ya se ha aplicado en alguna ocasión.

Estudiaremos primero la cuestión del valor terapéutico de la esketamina, así como su perfil de efectos adversos, tiempo habrá luego de hablar del precio. No hemos hecho aquí una revisión sistemática de la bibliografía, pero sí vamos a resumir los estudios que se recogen en la guía aprobada por la FDA, en alguna revisión sistemática disponible en castellano o, con gran detalle, en un documento de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH). También hemos incluido algún trabajo posterior a las citadas revisiones que creemos de interés. Los estudios son los siguientes.

• El estudio NCT02418585 o TRANSFORM 2 fue un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (un grupo estaba con esketamina más un antidepresivo y el otro grupo con placebo más un antidepresivo), de 4 semanas de duración, que obtuvo una mejoría de 4 puntos en la escala MADRS de depresión (lo cual fue estadísticamente significativo pero, tratándose de una escala que va de 0 a 60, no nos parece muy impresionante a nivel clínico). Se comparó también la proporción de pacientes que conseguían una disminución de más del 50% en la escala el día 2 y lo mantenían hasta el 28, pero no hubo aquí diferencia entre los dos grupos. En el grupo con esketamina y antidepresivo hubo un 69,3% de pacientes respondedores por un 52% en el grupo de placebo más antidepresivo (comentaremos que una diferencia del 17,3% tampoco nos parece espectacular). En cuanto a pacientes en remisión, fueron el 52,5% para el brazo de esketamina por un 31% para el brazo placebo, con una diferencia entre ellos de un no demasiado impresionante 21,5%. Se podría además señalar que el doble ciego es difícil de mantener en un fármaco que tiende a producir síntomas disociativos, ante los cuales quedaría roto el enmascaramiento tanto para paciente como para investigador, lo cual puede inducir un efecto placebo aumentado por la expectativa propia de saberse en el grupo experimental. En cuanto a efectos adversos y teniendo en cuenta que el estudio tuvo una duración de solo 4 semanas, no hubo evidencia clara de signos de abstinencia observados tras 1 o 2 semanas después del cese de tratamiento con esketamina ni hubo informes de abuso de sustancias o craving durante el seguimiento. No se observaron cambios clínicamente significativos en el ECG durante el estudio, ni síntomas o efectos adversos relacionados con psicosis. Los efectos adversos más frecuentes (más del 15% de pacientes) fueron náuseas, disociación, vértigo y mareos. Además y por señalarlo todo, como pueden comprobar en el enlace al artículo que publica el estudio, varios de los autores trabajan directamente para Janssen, la empresa que fabrica el producto. Lo cual no decimos que reste credibilidad, pero estarán de acuerdo con nosotros en que tampoco la suma.

• El estudio NCT02493868 o SUSTAIN 1 fue un ensayo clínico aleatorizado y doble ciego. Se valoró tiempo hasta recaída en pacientes que previamente habían alcanzado remisión o respuesta con esketamina, a los que tras 16 semanas se aleatorizaba a suspensión y paso a placebo (al parecer de forma brusca con lo que podemos suponer que podría haber habido fenómenos de abstinencia por retirada) o mantenimiento. De los pacientes con esketamina recayó el 26,7% y de los pacientes con placebo recayó el 45,3%, es decir, tenemos una diferencia del 18,6%. De los pacientes que habían alcanzado respuesta estable, recayó el 25,8% en el grupo de esketamina y el 57,6% del grupo placebo, con una diferencia entre ellos de 31,8%. Si además tenemos en cuenta que parte de las recaídas en el grupo placebo podrían deberse a fenómenos de retirada brusca y no propiamente a recaídas del cuadro depresivo previo, los resultados podrían incluso ser peores. En su evaluación, la SEFH comenta que en uno de los centros participantes el porcentaje de recaídas en el grupo placebo fue del 100% y que sin este anómalo resultado, el conjunto del estudio no alcanzaría la significación estadística. En cuanto a los efectos adversos, los cinco más frecuentemente reportados entre los pacientes en el brazo de la esketamina fueron disgeusia, vértigo, disociación, somnolencia y mareo, todos ellos de carácter transitorio y la mayoría fueron leves o moderados. Se observó un aumento transitorio en la presión arterial tras la administración de la esketamina, apareciendo un pico en los niveles a los cuarenta minutos de la administración, que generalmente se resolvió a la hora y media. Los síntomas disociativos empezaron al poco tiempo de la administración de la esketamina, observándose el pico a los cuarenta minutos, y resolviéndose a la hora y media generalmente. Por último, en cuanto a la autoría, también varios de los autores son empleados de Janssen y diremos, como curiosidad que pueden comprobar en el enlace, que la declaración de conflictos de interés es más larga que el abstract del artículo.

• El estudio NCT02417064 o TRANSFORM 1 fue un ensayo clínico a corto plazo con esketamina más un antidepresivo versus placebo más un antidepresivo. La variable primaria de eficacia fue el cambio en la puntuación de la MADRS en el día 28 con la dosis de 84 mg. No se obtuvo una diferencia estadísticamente significativa. Nos parece llamativo que, pese a ello, los autores (varios también empleados de la empresa fabricante) concluyen que este estudio proporciona evidencias que apoyan la eficacia de esketamina como un nuevo antidepresivo de acción rápida para pacientes con depresión resistente al tratamiento. Qué cosas. Efectos secundarios en el grupo de la esketamina con frecuencia superior al 10% fueron: náuseas, disociación, mareos, vértigos, hipoestesias y parestesias.

• El estudio NCT02422186 o TRANSFORM 3 fue un ensayo clínico a corto plazo llevado a cabo en pacientes ≥ 65 años con esketamina más un antidepresivo comparado con placebo más un antidepresivo. No se obtuvo significación estadística para la variable principal del estudio. Se observaron en más del 10% de pacientes los siguientes efectos adversos: disociación, náuseas y mareos.

• El estudio NCT02497287 o SUSTAIN 2 fue un ensayo abierto a largo plazo (52 semanas) sin brazo de placebo comparador (con lo que, en nuestra opinión, difícilmente se podrá decir nada acerca de la eficacia de la intervención). El objetivo principal fue evaluar la seguridad y tolerabilidad a largo plazo de la esketamina más un antidepresivo oral. Tras el estudio, se observó un perfil de efectos adversos consistente con el resto de los estudios, siendo los más frecuentes (todos ellos por encima del 10% de pacientes): mareos, disociación, náuseas, cefalea y somnolencia. El objetivo secundario fue evaluar a largo plazo la eficacia de este tratamiento. Según la puntuación total de la MADRS en el punto final el 76,5% consiguió la repuesta y el 58,2% de los pacientes obtuvo la remisión. Sin embargo y como hemos señalado, carecemos de grupo placebo para comparar.

• El estudio NCT01998958 o SYNAPSE 1 fue un estudio en fase 2, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo. Las conclusiones de los autores fueron que el efecto antidepresivo fue rápido en comenzar y relacionado con la dosis. En cuanto a efectos secundarios, en el grupo de esketamina versus el de placebo se observaron los siguientes hallazgos: mareos (36% vs 3%), disociación (20% vs 3%) y hipoestesia oral (13% vs 0%).

• El estudio NCT02133001 o SUI2001 fue un ensayo clínico doble ciego y aleatorizado que comparó esketamina versus placebo a 4 semanas en pacientes en inminente riesgo de suicidio (a diferencia de todos los estudios previos, que excluían a pacientes con ideación o antecedentes suicidas recientes). Se observó una mejoría significativamente mayor en la puntuación MADRS en el grupo de esketamina en comparación con el grupo de placebo a las 4 horas y a las 24 horas, pero no en el día 25. También se observó una mejoría significativamente mayor en el grupo de esketamina en la puntuación de pensamientos suicidas de la MADRS a las 4 horas, pero no a las 24 horas o en el día 25. Las reducciones entre grupos en el juicio global clínico de las puntuaciones de riesgo de suicidio no fueron estadísticamente diferentes en ningún momento. Los eventos adversos más comunes entre los participantes del grupo de esketamina fueron náuseas, mareos, vómitos, disociación, sabor desagradable y dolor de cabeza.

• Analizamos conjuntamente, siguiendo la ficha de la FDA, los estudios NCT03039192 o ASPIRE I y NCT03097133 o ASPIRE II. Se trata de dos ensayos clínicos idénticos, a corto plazo (4 semanas), aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, en adultos con trastorno depresivo de moderado a grave que tenían pensamientos e intenciones suicidas activas. Todos los pacientes recibieron un tratamiento estándar de atención integral, incluida una hospitalización psiquiátrica inicial y un antidepresivo oral recién iniciado u optimizado. Después de completar el período de tratamiento de 4 semanas, el seguimiento continuó hasta el día 90. La medida de eficacia principal fue el cambio desde el inicio en la puntuación total MADRS a las 24 horas después de la primera dosis (día 2). En ambos estudios, esketamina demostró una superioridad estadística en la medida de eficacia primaria. La medida de eficacia secundaria fue el cambio en la puntuación de la Impresión clínica global de la gravedad del suicidio - Revisada (CGI-SS-r) 24 horas después de la primera dosis (día 2), que se utiliza para evaluar la gravedad actual de los pensamientos y comportamientos suicidas de un paciente. En ambos estudios, esketamina no demostró superioridad en comparación con el placebo.

• El estudio NCT02918318 es un ensayo clínico aleatorizado en pacientes afectos de depresión resistente, en dos grupos, uno con esketamina más antidepresivo y otro con placebo más antidepresivo, en población japonesa adulta. Tanto en los pacientes aleatorizados a esketamina como a placebo, las puntuaciones totales de la MADRS disminuyeron desde el inicio hasta el día 28, lo que indica una mejoría en los síntomas depresivos; sin embargo, la diferencia entre los grupos de esketamina y placebo no fue estadísticamente significativa. Los eventos adversos del tratamiento más comunes en el grupo de esketamina (incidencias que oscilaron entre 12,3 y 41,0 %) fueron aumento de la presión arterial, disociación, mareos, somnolencia, náuseas, hipoestesia, vértigo y dolor de cabeza; la incidencia de cada uno de estos eventos fue más de dos veces mayor que la incidencia correspondiente en el grupo de placebo. La conclusión fue que no se estableció la eficacia de esketamina más antidepresivo oral en pacientes japoneses con depresión resistente al tratamiento.

• En la revista Psychotherapy and Psychosomatics se publicó un artículo en 2021 titulado "Preocupaciones de seguridad posteriores a la comercialización con esketamina: un análisis de desproporcionalidad de informes espontáneos enviados al sistema de informes de eventos adversos de la FDA". El trabajo utiliza la base de datos del sistema de notificación de eventos adversos (FAERS) de la FDA (marzo de 2019 a marzo de 2020), y analiza los eventos adversos relacionados con la esketamina para detectar y caracterizar las señales de seguridad relevantes. Como resultado, se observa que la base de datos FAERS contenía 962 casos de efectos adversos relacionados con esketamina, con señales detectadas para varios efectos adversos, como disociación, sedación, sensación de embriaguez, ideación suicida y suicidio consumado. Las señales de ideación suicida y autolesiva, pero no de intento de suicidio ni de suicidio consumado, permanecieron cuando se comparó esketamina con venlafaxina. Las mujeres, por un lado, y los pacientes que recibieron polifarmacia antidepresiva, medicación concomitante con estabilizadores del estado de ánimo, antipsicóticos, benzodiazepinas o medicamentos somáticos, por otro, tenían más probabilidades de sufrir efectos adversos graves que no graves. Las conclusiones fueron que la esketamina puede tener un claro potencial de efectos adversos graves, lo que merece una aclaración urgente mediante estudios prospectivos adicionales.

• En la revista British Journal of Psychiatry publicaron Horowitz y Moncrieff en 2021 un trabajo titulado "Esketamina: datos inciertos de seguridad y eficacia en la depresión", que revisa todo el tema. Señalan un punto importante de algunos de los estudios previos, que el punto de tiempo de 4 semanas implica que los datos son bastante poco informativos, ya que la depresión resistente al tratamiento generalmente se trata durante meses o años. Por otra parte, comentan que la convención de la FDA de solicitar dos estudios a corto plazo para aprobar la eficacia de un fármaco ya ha sido criticada porque permite a las empresas realizar tantos estudios como sean necesarios para generar dos estudios positivos. Sin embargo, incluso ese listón bajo se dejó caer en esta ocasión: en 2014, en conversaciones con Janssen, la FDA aceptó que un estudio de retirada podría usarse como uno de dos estudios positivos, "junto con un estudio de dosis fija a corto plazo con resultados estadísticamente muy persuasivos". Sin embargo, después de más reuniones con Janssen, esto más tarde se cambió a cualquier estudio a corto plazo en marzo de 2018. Muchos otros comentaristas y organismos nacionales de servicios de salud, incluido el Instituto Nacional para la Excelencia en Salud y Atención (NICE, por sus siglas en inglés), han sacado conclusiones diferentes a las de la FDA y la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos para el Cuidado de la Salud y cuestionaron los datos sobre la seguridad y eficacia de la esketamina. En lo referente al suicidio, en el estudio de seguridad SUSTAIN 2, uno de cada siete pacientes desarrolló ideas suicidas "emergentes del tratamiento" y seis intentaron suicidarse en un grupo seleccionado por no ser activamente suicida. Así mismo, un número desproporcionado de suicidios han sido atribuidos a la esketamina en el primer año de su uso en EE.UU. Respecto a los efectos adversos, ponen el acento en que incluso con dosis semanales o quincenales, el 17 % de los pacientes en el estudio de seguridad SUSTAIN 2 a largo plazo demostraron síntomas que recuerdan a la "vejiga de ketamina", una complicación conocida y potencialmente grave del uso de ketamina. En cuanto a la retirada del fármaco y posible recaída, se sabe que la ketamina causa tolerancia, dependencia y abstinencia, y las dosis de esketamina empleadas en los estudios fueron similares a las dosis recreativas de ketamina. Se ha informado de que no han aparecido síntomas de abstinencia tras la retirada de esketamina, pero algunos de los efectos adversos descritos podrían en realidad ser fenómenos de abstinencia, tales como parestesias, diarrea o diaforesis. Aunque es difícil ser definitivo sobre la naturaleza de las experiencias que ocurren después de la interrupción del fármaco, la posibilidad de que los efectos de la abstinencia se hayan confundido con una recaída requiere consideración, ya que los efectos de la abstinencia se superponen con la mayoría de los elementos de la escala de depresión MADRS. El NICE concluyó que "cualquier efecto de abstinencia sería difícil de distinguir de un cambio en los síntomas depresivos". Otro punto importante que tocan los autores es que la ketamina, como algunos otros anestésicos, provoca un "subidón" placentero en algunos usuarios y reduce las puntuaciones de depresión en cuestión de horas, y no está claro cómo se pueden distinguir la euforia inducida por las drogas y los efectos antidepresivos. Se ha argumentado que es la persistencia del efecto lo que lo marca como "antidepresivo" pero, como se describió anteriormente, los ensayos de esketamina no confirman que ocurra un efecto clínicamente relevante. La conclusión de los autores es que la esketamina tiene un efecto clínicamente incierto y existen señales de seguridad preocupantes.

Siguiendo la evaluación de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria, los ensayos clínicos sobre esketamina adolecen de ciertos problemas. En primer lugar, el tiempo de observación (habitualmente 4 semanas) es demasiado corto. Si el antidepresivo acompañante se ha iniciado al principio del estudio, no habrá tenido tiempo de alcanzar toda su efectividad. Para la SEFH, son imprescindibles comparaciones a más largo plazo, para verificar si realmente existe alguna aportación de esketamina sobre un tratamiento de base optimizado y ver si la posible ventaja que podría producirse en el primer mes se mantiene estable en el tiempo. Otros problemas son que la comparación fue en todos los ensayos y a efectos prácticos con placebo, y no frente a comparador activo y, por otra parte, que los tamaños muestrales son pequeños. Se señala también en este informe que (contrariamente a lo que suele publicitarse) la rápida respuesta al tratamiento no está firmemente demostrada. En el TRANSFORM 1, únicamente un 10% de los pacientes obtuvieron respuesta rápida; en el TRANSFORM 2 fue del 8% y similar a la del grupo placebo; en el TRANSFORM 3 no se proporcionaron los datos pero el cambio desde el estado basal parece similar hasta el día 22. Recalcan también que hay un riesgo para mantener el cegamiento en la aparición de fenómenos disociativos con la esketamina.

En lo referente a los efectos adversos, en los estudios realizados hasta la comercialización, las reacciones observadas con más frecuencia en pacientes con depresión resistente al tratamiento tratados con esketamina fueron los trastornos psiquiátricos y los relacionados con el sistema nervioso central: mareos (29%), náuseas (27%), disociación (26%), cefalea (20%), somnolencia (18%), vértigo (18%), disgeusia (17%), hipoestesia (11%) y vómitos (10%). 

Para la EMA, en su documento "Risk management plan", la esketamina se considera que tiene riesgo potencial de abuso y, debido a la posibilidad de sedación, síntomas disociativos e hipertensión, los pacientes deben ser monitorizados por un profesional sanitario en cada sesión de tratamiento, que deberá realizar una evaluación para determinar cuándo se considera que el paciente está clínicamente estable y puede abandonar el entorno de la monitorización (evidentemente, esto aumenta considerablemente los costes de administrar esta medicación). Los riesgos destacados en el informe son: estado disociativo transitorio y alteraciones de la percepción, distorsión de la conciencia, incremento de la presión arterial y riesgo de abuso. Con el uso a largo plazo se identifican como riesgos potenciales los trastornos cognitivos, el deterioro de la memoria y la cistitis intersticial. Se desconocen los riesgos asociados a su uso durante el embarazo. 

Habiendo visto varios estudios sobre eficacia y seguridad de la esketamina, así como comentarios amplios a los mismos, antes de tomar una posición sobre recomendar o no la prescripción de este psicofármaco, es imprescindible tener una idea del coste del mismo, para poder valorar adecuadamente su papel en un entorno sanitario, el cual, como no podría ser de otro modo, tiene recursos limitados y en el que hay que tener presente que cada euro gastado en una intervención ya no puede ser gastado en otra diferente, por lo que es muy importante una adecuada valoración de qué intervenciones son más útiles y cuáles lo son menos.

Un problema muy importante para calcular bien el coste de este tratamiento es que la esketamina no tiene precio en España todavía al no estar aprobada su financiación, por lo que hay que pedirla bajo uso compasivo. Evidentemente, cabe la posibilidad de que al comercializarse aquí sea mucho más barata (aunque también es posible que sea mucho más cara), pero de momento nos quedaremos con el precio en Estados Unidos. Allí (según datos del portal drugs.com) cuestan 723,25 dólares 2 sprays de 28 mg cada uno, o 1.080,12 dólares 3 sprays de 28 mg cada uno. Por lo tanto, la dosis de 28 mg costaría, de media, 360,8 dólares.

A partir de aquí, calculamos la dosis máxima en ficha técnica. Está claro que habrá pacientes que usen dosis más bajas (igual que habrá pacientes a los que se les prescriban dosis por encima de ficha técnica, como sucede con frecuencia). La dosis máxima en la ficha técnica de la EMA o en la documentación técnica de la FDA sería: de la semana 1 a la 4, dos veces por semana, siendo la primera dosis de 56 mg y las posteriores de 56 u 84 mg; de la semana 5 a la 8, una vez por semana, con dosis de 56 u 84 mg; y a partir de la semana 9 en adelante, una vez por semana o una vez cada dos semanas, con dosis de 56 u 84 mg. Según la ficha técnica, se recomienda mantener en la fase de mantenimiento la dosis que reciba el paciente al final de la fase de inducción. Hemos calculado el tratamiento durante 52 semanas para obtener el coste anual completo por paciente. El resultado de calcular el coste de las dosis máximas de esketamina en un paciente durante un año da una cifra de 60.253,6 dólares, lo cual convertido a euros (al cambio de 17 de febrero de 2022) da 52.975 euros.

Sin embargo, hay que señalar que el informe que hemos citado previamente de la SEFH sitúa el precio por dosis de 28 mg de esketamina en 240 euros, aunque comentan que esta cifra es información facilitada por el laboratorio Janssen-Cilag y que aún no se ha establecido ni publicado el precio financiado en España. Si tomamos estos 240 euros como dato correcto, el coste por paciente y año a dosis máximas se quedaría en unos tampoco demasiado asequibles 40.080 euros anuales. Un dato importante a tener en cuenta es que la esketamina no es un fármaco de administración domiciliaria, sino que debe ser proporcionado por personal especializado en un entorno sanitario, con el lógico incremento de costes que tal hecho supone, por lo que su precio real sería incluso superior a las cantidades previamente calculadas.

Tras toda esta información sobre estudios y datos de eficacia y seguridad, ¿qué podemos decir acerca de una evaluación global del fármaco? Veamos primero algunas de las evaluaciones que han sido realizadas por distintas organizaciones.

La CADTH canadiense recomienda la negativa a la financiación basándose principalmente en la falta de beneficio clínico estadísticamente consistente, las limitaciones de los ensayos clínicos, la ausencia de resultados relevantes para los pacientes, las dificultades para la generalización de los resultados a la población normal de uso y la incertidumbre acerca de beneficios y riesgos a largo plazo.

La NICE no recomienda el tratamiento con esketamina, comentando que la evidencia de los ensayos clínicos sugiere que es más efectiva que el placebo, pero no está claro cuánto lo es debido a la forma en que se llevaron a cabo dichos ensayos. El comité concluye que las estimaciones de costo-efectividad de la esketamina son mucho más altas de lo que NICE normalmente considera un uso costo-efectivo de los recursos del NHS (sistema nacional de salud británico).

El ICER considera que la evidencia es adecuada para demostrar los beneficios clínicos de la esketamina frente al placebo, pero manifiesta preocupaciones sobre los criterios utilizados para definir la depresión resistente al tratamiento y la falta de datos a más largo plazo sobre la seguridad y la eficacia de la esketamina. Afirma que el precio de esketamina requeriría un descuento del 25-52 % para alcanzar un precio de referencia basado en el valor justo, y el posible impacto presupuestario a corto plazo asociado con el tratamiento de la población de pacientes elegibles les lleva a emitir una alerta de acceso y asequibilidad. Recomiendan que los fabricantes y los investigadores realicen estudios que comparen directamente la esketamina y otras opciones de tratamiento utilizando protocolos de investigación estandarizados y resultados que reflejen lo que más les importa a los pacientes; esto permitiría una evaluación a largo plazo en el mundo real de la eficacia comparativa.

Por su parte, la SEFH, en cuya documentada evaluación nos hemos apoyado, incluye la esketamina en la guía farmacoterapéutica con recomendaciones específicas. Comenta que es difícil con los datos disponibles actualmente fijar el posicionamiento de esketamina en el tratamiento de la depresión resistente. Aunque ha mostrado eficacia asociada a antidepresivos frente a placebo más antidepresivos en pacientes menores de 65 años, se carece de datos para estimar si existirá beneficio clínico posicionándola tras la falta de respuesta a antidepresivos y a antidepresivos “potenciados”, por ejemplo, con antipsicóticos (olanzapina o quetiapina). La necesidad de administración en un entorno controlado, su desfavorable razón coste-eficacia incremental y elevado coste por AVAC (año de vida ajustado por calidad) y las incertidumbres acerca de su eficacia hacen difícil delimitar su posicionamiento. Afirma la SEFH que, dado que la progresión del tratamiento de la depresión resistente suele finalizar en la terapia electroconvulsiva (TEC), y que este tratamiento arrastra cierta carga negativa desde el punto de vista social, cabría plantearse en todo caso posicionar la esketamina nasal como paso previo a la TEC o cuando se precisa de un rápido inicio de acción en ausencia de riesgo de suicidio.

Como vimos al principio, la decisión del Ministerio de Sanidad ha sido no financiar por el momento la esketamina. En nuestra opinión, esta decisión es plenamente acertada, teniendo en cuenta todos los factores. Como profesionales sanitarios, somos hasta cierto punto gestores de los medios que la sanidad pública pone en nuestras manos (y financiamos entre todos) para aliviar a las personas que atendemos de sus padecimientos. La información disponible sugiere que la esketamina puede tener un efecto positivo en depresiones resistentes por encima del placebo pero, como se ha señalado ampliamente, persisten muchas dudas por problemas de los estudios (periodos de tiempo cortos, ausencia de comparadores, dificultades de enmascaramiento, etc.). Además, el tamaño del efecto parece mucho menos espectacular de lo que la publicidad del laboratorio quiere hacer ver: estamos hablando, en los estudios más favorables al fármaco, de unos 4 puntos en la escala MADRS, que varía entre 0 y 60. Se ha demostrado (en algunos ensayos clínicos, en otros no) la significación estadística, pero no queda claro a cuánto de significación clínica correspondería. Teniendo en cuenta los datos de algunos ensayos (concretamente el TRANSFORM 2), tenemos un NNT (número que es necesario tratar) de 6. Hay que administrar esketamina a 6 pacientes para que uno se beneficie. No decimos que esté mal, pero tampoco son cifras que parezcan justificar tanta fanfarria y alboroto como hay, que nos tememos que aún estamos muy lejos de la cura milagrosa de la depresión resistente que quieren vendernos.

De todas maneras, habrá quién piense, ¿y en casos de depresión resistente, tan graves, cómo no probar cualquier opción, sobre todo si tiene ciertos datos esperanzadores? Pues hay un motivo individual y otro social. El individual sería el riesgo de efectos adversos que no nos parece que esté totalmente aclarado. Más allá de efectos bien contrastados pero transitorios como disociación, náuseas o mareos, que a su vez exigen una monitorización estrecha por personal sanitario tras cada administración, hay otros más graves como la cistitis o el potencial de abuso y dependencia (no olvidemos que la ketamina, precursora de la esketamina, presenta estos riesgos). Muchos de los ensayos clínicos disponibles son seguimientos a corto plazo y puede que estos riesgos no hayan sido observados en toda su magnitud. No obstante, serían riesgos individuales que un paciente puede asumir para intentar mejorar de un cuadro clínico tan serio como una depresión resistente. El problema social nos preocupa casi más: cuánto nos costaría como sociedad una vez financiado el fármaco con dinero publico y, sobre todo, cuál sería el coste de oportunidad, es decir, todo el dinero que usaríamos en pagar la esketamina, ¿en qué tendríamos que dejar de gastarlo para disponer de él?

El coste de oportunidad se define como el coste de la alternativa a la que renunciamos cuando tomamos una determinada decisión, incluyendo los beneficios que podríamos haber obtenido de haber escogido la opción alternativa. Es decir, teniendo en cuenta los cálculos realizados antes, el tratamiento con esketamina a dosis máximas para un paciente en un año supondría, según el precio EEUU, más de 50.000 euros o, según el precio calculado por la SEFH, unos 40.000 euros. Supongamos que hay pacientes que no usan la dosis máxima (aunque en psiquiatría cada vez es más habitual que los fármacos -sobre todo los más novedosos- se usen muy cerca de su dosis máximas o incluso más allá de ellas con frecuencia), el coste a la dosis más baja según la SEFH sería de casi 10.000 euros al año. A este coste directo habría que sumar el correspondiente al personal y medios necesarios para administrar la esketamina, que requiere un entorno sanitario y una vigilancia posterior por personal especializado de unas dos horas aproximadamente, Todo eso tenemos que pagarlo también. Hagamos una media de dosis y precios y supongamos que, entre dosis mínimas (10.000 euros anuales) y máximas (40.000 euros anuales tirando por lo bajo) cada paciente nos cuesta anualmente unos 25.000 euros (10.000 + 40.000 / 2).

Para poner estas cifras un poco en perspectiva, el sueldo bruto (la base más todos los complementos menos guardias, todo ello antes de impuestos) de un facultativo especialista en el Servicio Canario de Salud asciende aproximadamente a unos 50.000 euros anuales. Recurriendo a este ejemplo del coste de un facultativo especialista en psiquiatría o psicología (una enfermera especialista tiene incluso un coste menor), podemos comprobar que por cada dos pacientes en tratamiento con esketamina gastaríamos dinero suficiente para contratar un facultativo durante todo ese año. Sería muy interesante saber cuál es el margen de beneficios de Janssen en toda esta operación, pero ese dato no está disponible y nos quedaremos con las ganas de saberlo.

El problema de este coste es claro. Imaginen una unidad de esketamina (como ya se está planteando en algunos sitios). Evidentemente, no se monta una unidad clínica así para dar tratamiento a dos pacientes al año. Ignoramos cuál sería el número de personas tratadas al año: ¿100?, ¿50? Hagamos una estimación conservadora e imaginemos unos 20 pacientes al año. Si a dosis medias, el tratamiento de cada uno cuesta unos 25.000 euros, habríamos empleado en estas 20 personas unos 500.000 euros. Si el presupuesto del servicio público de salud del que se trate no aumenta en dicho año, habría que ahorrar de otros sitios ese medio millón, por ejemplo, prescindiendo de diez facultativos. Por suerte, no creo que ningún directivo o gestor se plantee semejante reducción (y menos con la escasez crónica de personal que arrastramos en el sistema nacional de salud), lo que significa que aumentaría el presupuesto sanitario, lo cual no es mala noticia (siempre que eso saliera de, por ejemplo, impuestos a grandes fortunas o grandes empresas y no de recortar en educación, también por poner otro ejemplo). Ahora, nos preguntamos nosotros, si se consigue ese aumento del presupuesto sanitario, esos 500.000 euros en nuestro cálculo de antes. ¿Qué sería más útil para las personas que atendemos? ¿Esketamina para 20 personas? Recuerden que según las cifras de los ensayos clínicos, el NNT para respuesta es de 6, es decir, tratando a 20 alcanzarán respuesta 3 ó 4 personas. ¿No sería tal vez más útil contratar a 10 profesionales o más si se trata de enfermeras? ¿Se imaginan la contratación de 10 profesionales cada año? (eso en lugar de pagar la esketamina a 20 pacientes; si fueran 40, serían 20 profesionales y así sucesivamente...). ¿Se imaginan lo que eso influiría en la calidad de la atención en las consultas de salud mental, que serían mucho más frecuentes, con posibilidad de atención domiciliaria, con posibilidad de hospitalización a domicilio...? ¿Se imaginan los recursos humanos o materiales para rehabilitación y recuperación, para seguimientos estrechos, para investigación y docencia? Qué quieren que les digamos. No se trata de que la esketamina sea cara o barata, sino de que -aparte de las dudas comentadas sobre eficacia y seguridad- a ese coste o a un coste similar, sería tanto y tan bueno lo que dejaríamos de poder hacer para pagarla que no creemos que mereciera la pena de ninguna manera.

Pero preparémonos para una intensa campaña de Janssen en busca de la financiación para su fármaco. No solo los medios habituales de influencia en los profesionales prescriptores a través de los viajes formativos a congresos por toda la geografía nacional (fue verdaderamente llamativo cómo volvieron estas actividades entre ola y ola del covid) y parte del extranjero, así como cursos pagados, libros caros y comidas y cenas sin duda científicas del aperitivo a los postres. Además del habitual intento (quién sabe si exitoso o no) de soborno a los profesionales, ya estamos asistiendo a una intensa campaña mediática en prensa generalista en la que, de momento, La Razón está siendo una muestra clara. Nos traen un titular realmente desgarrador: "Sanidad deja sin espray a los enfermos con depresión. El Ministerio alega razones de coste-efectividad para no financiar un medicamento eficaz. ¿Cuánto cuesta una vida?" Este es el nivel: ni un dato sobre las dudas en eficacia o seguridad, ni una referencia al coste de oportunidad que mencionábamos antes, se hace una comparación rápida sobre los fármacos contra la hepatitis (que han demostrado mucha mayor eficacia y que además no son tratamientos crónicos), se simplifica el preocupante y complejo tema de los suicidios y listos. La campaña va a aparecer -ya lo está haciendo- tanto en medios profesionales como generales y, como es costumbre, con pocos datos y mucha manipulación. No obstante, como profesionales sanitarios debemos valorar el fármaco objetivamente, con arreglo a los datos de eficacia y seguridad y evaluar su coste en relación con lo que dejaríamos de gastar en otras cosas, que igual son más necesarias o más útiles. Y, a ser posible, manteniéndonos alejados de la propaganda comercial de los anunciantes de Janssen, por mucho que nos la quieran presentar como si fuera información científica. Como profesionales sanitarios y en la era de la información, tenemos que ser capaces (nosotros lo estamos intentando en el presente trabajo) de reunir los datos por nosotros mismos y mantenernos independientes de informaciones sesgadas.

Hay una cuestión que no querríamos dejar de comentar antes de acabar. Como señalaban en su artículo Horowitz y Moncrieff: "La ketamina, como algunos otros anestésicos, provoca un "subidón" placentero en algunos usuarios y reduce las puntuaciones de depresión en cuestión de horas, y no está claro cómo se pueden distinguir la euforia inducida por las drogas y los efectos antidepresivos". Es decir, estamos administrando una sustancia psicoactiva que provoca euforia en pacientes con depresión. Sabiendo que la diferencia entre drogas ilegales y fármacos legales no tiene sentido a nivel de efectos en el sistema nervioso central, estamos en un camino que, de la misma manera, podría justificar el empleo de alcohol para tratar la timidez (algo que ocurre de forma habitual, pero no bajo recomendación médica, claro) o el uso de cannabis para el insomnio... Nos preguntamos si la mejora en esos puntos en depresión justifica el riesgo de adicción a la sustancia y cuál sería la diferencia con las personas que se vuelven adictas a sustancias psicoactivas ilegales buscando también de inicio determinados efectos euforizantes o relajantes. No se trata de rechazar un fármaco porque pueda considerarse sustancia de abuso (eso mismo ocurre, sin ir más lejos, con las benzodiacepinas) pero tampoco mirar para otro lado ante el hecho de que la ketamina (y su derivado la esketamina) es una sustancia adictiva que actúa provocando determinados efectos en el sistema nervioso central y con la que hay que tener cuidado. Ya está en camino el alucinógeno psilocibina en busca de convertirse en otro nuevo antidepresivo.

En fin, que está claro que la polémica está servida y creemos haber dejado bastantes datos con los que abordarla, se esté o no de acuerdo con nuestras conclusiones particulares. Lo que sí querríamos es que este debate y cuál deba ser la posición de los profesionales de la psiquiatría ante este fármaco y su prescripción dependa de la revisión de los datos científicos, de la obtención de más información si no hay suficiente, de la valoración de todos los aspectos, que no son pocos. Pero deberíamos dejar fuera las presiones de la industria, la presión del laboratorio, ya sea a través de la visita médica, los sobornos más o menos disfrazados de ayudas a la formación, las campañas en prensa, etc., etc. No tenemos muchas esperanzas en este sentido, pero nos gustaría imaginarnos una psiquiatría que, tanto en este tema como en otros, no estuviese bajo los dictados de la industria farmacéutica. 

"¿En qué puedo ayudarle? Entre la solución individual tecnológica y la metaperspectiva sociopolítica" (Alberto Ortiz Lobo)

 

Hoy traemos un artículo recién publicado en la Revista de la AEN por nuestro admirado Alberto Ortiz Lobo. Lleva a cabo un análisis brillante y, en nuestra opinión, totalmente certero de la situación actual de la atención psiquiátrica en nuestro país, lo desbocado de la demanda, lo inadecuado de muchas soluciones intentadas y posibles caminos de futuro.

Más que recomendable su lectura.

Enlace: https://www.revistaaen.es/index.php/aen/article/view/17194

Como con el tiempo los enlaces fallan, vamos a dejar unas capturas de pantallas con el artículo completo:

Antipsicóticos: eficacia y riesgos

En esta entrada nos detendremos en comentar una serie de estudios sobre antipsicóticos, tratamientos que empleamos con frecuencia en nuestra práctica clínica. No se trata de una revisión sistemática de la bibliografía, pero sí de traer aquí una serie de trabajos que contradicen ciertas ideas aceptadas hasta no hace mucho de forma acrítica por lo que podríamos llamar la psiquiatría oficial, básicamente: que la eficacia de estos psicofármacos está más allá de toda duda, que son escasos sus efectos secundarios, que el medicamento es mejor cuanto más novedoso o que el tratamiento de por vida es necesario y útil con mucha frecuencia. Los estudios que comentaremos pretenden dejar clara la idea de que las aseveraciones previas distan de estar claras. Hay dudas sobre la eficacia y preocupaciones sobre la seguridad que los profesionales, y los usuarios, debemos tener presentes. Y obliga ello a una reflexión sin duda imprescindible. La ciencia (y la medicina basada en la evidencia aspira a llegar a tener un estatus lo más científico posible) debe estar permanentemente instalada en la provisionalidad del conocimiento, susceptible en todo momento de ser falsado por nuevos experimentos y nuevos hallazgos. Por el contrario, es el dogma de fe el que supone una certeza inatacable a pesar de la presencia de evidencias en contra. Pese a los buenos propósitos, puede que caigamos con frecuencia en nuestras profesiones en un poco menos de ciencia y un poco más de fe de lo que sería conveniente.

Hemos incluido enlaces a cada uno de los artículos o sus resúmenes, para que sea más fácil consultar los trabajos originales.

―En primer lugar, querríamos recomendar sin duda la lectura de grandes revisiones sobre el tema de los antipsicóticos, como por ejemplo la Guía para utilizar los neurolépticos a dosis mínimas: por qué y cómo de Aderhold y Stastny (2015, 2016), la revisión titulada Antipsicóticos: mala ciencia, pseudoinnovación, prescripción desbordada y yatrogenia, publicada en el Butlletí groc de la Fundació Institut Català de Farmacologia (2016) y, por último pero no menos importante, la revisión publicada en los Cuadernos Técnicos de la Asociación Española de Neuropsiquiatría con el título El uso de antipsicóticos en la psicosis. Alcance, limitaciones y alternativas (Inchauspe y Valverde, 2017). Estos tres trabajos cuentan a su vez con una amplísima bibliografía sobre el tema.

―Un artículo (Epstein y otros, 1962) publicado en el American Journal of Psychiatry halla que de 1.413 pacientes con un primer episodio psicótico en 1956, habían sido dados de alta antes de 18 meses el 88 % de los pacientes que no tenían medicación y el 74 % de los que sí tenían, llegando a la conclusión de que los pacientes tratados con fármacos tenían hospitalizaciones más largas. 

―Otro artículo (Schooler y otros, 1967) del American Journal incluye un estudio del NIMH (Instituto Nacional de Salud Mental de EE.UU.) con el seguimiento a un año de 299 pacientes dados de alta, que habían sido aleatorizados a fármacos o a placebo durante 16 semanas. Las conclusiones fueron que no hubo diferencias entre las tres fenotiazinas ensayadas y que la única diferencia significativa entre los grupos fue que los pacientes con placebo tenían menos reingresos. 

―Un artículo (Prien y otros, 1968) del British Journal of Psychiatry recoge un estudio sobre recaídas en pacientes diagnosticados de esquizofrenia en 24 semanas tras el cambio de clorpromazina a placebo según dosis. El grupo control eran pacientes que estaban sin medicación y fueron cambiados a placebo. Los resultados muestran que, tras las 24 semanas, recayó el 7% de los pacientes en placebo, el 18% de los que tomaban menos de 300 mg/d de clorpromazina, el 47% de los que tomaban entre 300 y 500 mg/d, y el 58% de los que tomaban más de 500 mg/d. 

―La Organización Mundial de la Salud llevó a cabo un estudio en nueve países industrializados o en vías de desarrollo en 1969, con resultados de seguimiento a los cinco años. Se repitió un estudio similar en 10 países en 1978, con resultados similares. Se llevó a cabo un nuevo estudio en 1997, encontrando a los pacientes previos y comprobando que seguían según los hallazgos anteriores (Jablensky y otros, 1992; Leff y otros, 1992; Hopper y Wanderling, 2000). Se ha realizado recientemente un estudio similar y se ha visto que ya no hay diferencia entre la evolución en unos países y otros. La mayor parte de los pacientes toman fármacos de mantenimiento ahora (Karagianis y otros, 2009). Los resultados originales: el 15,9% de los pacientes en los países en vías de desarrollo tomaban medicación de mantenimiento, mientras que era el 61% de los pacientes en países desarrollados. Pacientes en total remisión en países en vías de desarrollo eran el 62,7%, mientras que en los países desarrollados eran el 36,9%. Pacientes con fracaso en actividad social en países en vías de desarrollo eran el 15,7%, mientras que en los países desarrollados era el 41,6%. En los países en vías de desarrollo el 57% de los pacientes no recayó y el 73% trabajaban. La conclusión es que la esquizofrenia en países avanzados tiene peor pronóstico y que el tratamiento farmacológico no parece tener un papel importante para la recuperación del episodio psicótico. 

―Otro trabajo publicado en el American Journal of Psychiatry (Bockoven y Solomon, 1975) compara dos estudios de seguimiento de cinco años (1947-1952 y 1967-1972) con pacientes del Boston Psychopatic Hospital y del Solomon Mental Health Center. El estudio I incluyó 100 pacientes elegidos aleatoriamente dados de alta en 1947, de los cuales el 45% no recayó en cinco años y el 76% vivían adecuadamente en la comunidad. El estudio II fue de 100 pacientes elegidos aleatoriamente entre los dados de alta en 1967, de los tratados con fármacos solo el 31% no recayó en cinco años y su grado de dependencia era mayor, y de los tratados sin fármacos, se dio el alta a la mayoría de los pacientes y el 80% permanecían en la comunidad en los siguientes cinco años. La conclusión es que los fármacos no son indispensables para integrar en la comunidad a los pacientes psicóticos y, en cambio, pueden fomentar la dependencia a los servicios. 

―Un estudio (Carpenter y otros, 1977) del NIMH publicado en el American Journal sobre tratamiento de esquizofrenia aguda sin fármacos en Maryland, encuentra que los pacientes tratados sin fármacos eran dados de alta antes, que las recaídas al año en el grupo sin fármacos eran el 35% mientras que en el grupo con fármacos eran el 45% y, como conclusión, defendían métodos psicosociales y mínimo tratamiento farmacológico. 

―Un estudio del NIMH (Rappaport y otros, 1978) incluyó 80 pacientes ingresados en el Agnews State Hospital con un primer episodio de esquizofrenia, aleatorizados a placebo o antipsicóticos y seguidos durante tres años. Tras el alta, parte de los pacientes fueron cambiados a antipsicóticos y parte a placebo. Los resultados mostraron que los pacientes con antipsicóticos fueron dados de alta más rápidamente y los porcentajes de recaída en tres años fueron los siguientes: en el grupo placebo-placebo el 8%, en el grupo antipsicóticos-placebo el 47%, en el grupo placebo-antipsicóticos el 53% y en el grupo antipsicóticos-antipsicóticos el 73%. El estudio concluye que lo que se supone habitualmente el mejor tratamiento da los peores resultados y que para muchos pacientes el tratamiento de elección no son los antipsicóticos si se está interesado en la recuperación a largo plazo. 

―Dos artículos (Alanen y otros, 1985; Lehtinen y otros, 2000) recogen estudios acerca del tratamiento adaptado a las necesidades finlandés, durante cinco años. Es una terapia basada en un formato individual, familiar y en red y cuando se emplean fármacos se hace de manera puntual y breve. Los resultados indicaron que el 43% de los esquizofrénicos se recuperan sin necesidad de emplear antipsicóticos y que a los cinco años se encontraban asintomáticos el 61%. 

―El estudio de Vermont (Harding y otros, 1987; Harding y Zahniser, 1994) incluyó 269 esquizofrénicos crónicos dados de alta a finales de los años cincuenta y principios de los sesenta. Aquellos que vivían (168) fueron reevaluados en los años ochenta. Los resultados indicaron que más de dos tercios se encontraban bien o muy bien, el 34% estaban en recuperación, con autonomía, actividad social y trabajo, y la mayor parte de estos dos tercios había dejado la medicación años atrás. Las conclusiones señalaron el éxito de los programas de rehabilitación y consideraron un mito el que los pacientes esquizofrénicos necesiten tomar medicación durante años, indicando que solo a unos pocos les puede resultar útil. 

―Hay una revisión de 66 estudios de cambio de antipsicótico a placebo, con controles que seguían con antipsicótico (Gilbert y otros, 1995). Los resultados indicaron que sobre un periodo de 10 meses recayeron el 16% de los pacientes que tomaban antipsicóticos y el 53% de los que tomaban placebo. Otros autores revisan los mismos estudios (Viguera y Baldessarini, 1995), encontrando que el 50% de las recaídas en el grupo cambiado a placebo ocurrieron en los tres primeros meses. Una revisión de 28 estudios (Viguera y otros, 1997) encontró que la discontinuación abrupta del antipsicótico produce un riesgo de recaída del 50% en las primeras 30 semanas. En el primer año de cambio a placebo recaen el 54% de los pacientes. En el segundo año el riesgo es del 2%. 

―Geddes y otros (2000) sugirieron que la aparente superioridad de los antipsicóticos atípicos en los primeros estudios era resultado de no comparar los fármacos de igual a igual, es decir, emplear dosis demasiado altas de haloperidol como comparador, con lo que el atípico aparentaba mayor eficacia (por tener menor número de abandonos) y menores efectos extrapiramidales. Los autores calcularon que con dosis de 12 mg o menos de haloperidol no hubiera habido diferencias en eficacia o tolerabilidad global. 

―Otros estudios (Seikkula y otros, 2001; 2006) se ocupan del tratamiento adaptado a las necesidades finlandés versión diálogo abierto, con cinco años de seguimiento sobre 72 pacientes iniciales. Los resultados mostraron que se habían empleado antipsicóticos en algún momento en el 33% de los pacientes. A los cinco años estaban tomando fármacos el 17% de los pacientes, trabajando el 81%, incapacitados o inactivos el 29%, nunca habían recaído el 67% y estaban asintomáticos el 79%. La conclusión fue que los mejores resultados indican que pocos pacientes necesitan neurolépticos. 

―En varios artículos (Bola y Mosher, 2003; Matthews y otros, 1979) se recoge el trabajo de Loren Mosher en el Proyecto Soteria de tratamiento en comunidad terapéutica. En el seguimiento a dos años, el 42% de los pacientes no tomaron antipsicóticos, el 39% lo hicieron de forma breve y el 19% los tomaron los dos años. Respecto a un grupo control de pacientes que seguían el tratamiento habitual, a las 6 semanas los pacientes habían disminuido sus síntomas tanto como los pacientes hospitalizados del grupo control. A los dos años los pacientes de Soteria tuvieron menos reingresos, menor psicopatología y mejor ajuste social y personal. Otro estudio similar fue realizado por Ciompi (Ciompi y otros, 1992).

―En la revista JAMA (Rosenheck y otros, 2003) se publicó un ensayo clínico aleatorizado y doble ciego de 309 pacientes esquizofrénicos, a doce meses, comparando olanzapina (antipsicótico de segunda generación o atípico) y haloperidol (de primera generación o típico), ambos con anticolinérgicos profilácticos: no se observaron diferencias en eficacia ni en la mayoría de efectos secundarios. La olanzapina no demostró ventajas en cumplimiento, síntomas de esquizofrenia, síntomas extrapiramidales o calidad de vida y sus beneficios en acatisia y mejora de la cognición debían ser equilibrados con los problemas de aumento de peso y mayor coste. 

―El estudio CATIE (Lieberman y otros, 2005; Swartz y otros, 2007) fue un ensayo clínico aleatorizado y doble ciego con 1.493 pacientes esquizofrénicos, tratados con olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona (antipsicóticos de segunda generación o atípicos) y, como típico, la perfenazina. No se demostraron ventajas significativas de ninguno de los atípicos respecto a perfenazina en medidas de síntomas, efectos neurológicos secundarios, calidad de vida, empleo o función neuropsicológica. Las mayores mejoras en función cognitiva a largo plazo se vieron en el grupo de la perfenazina.

―Un estudio del NIMH -National Institute of Mental Health- (Warner, 2005) con pacientes del Warren State Hospital (Pensilvania) dados de alta entre 1946 y 1950 encontró que habían sido dados de alta antes de un año el 62% y que a los tres años estaban bien integrados en la comunidad el 73%. Recordemos que el primer antipsicótico, la clorpromazina, no apareció hasta 1952.

―Un estudio (Warner, 2005) con 216 pacientes del Delaware State Hospital dados de alta entre 1948 y 1950 encontró que a los cinco años seguía fuera del hospital el 85% y que a los seis años el 70% estaban bien integrados en la comunidad.

―Un estudio (Warner, 2005) sobre 87 pacientes dados de alta en 1950 del Hillside Hospital Queens New York halló que más de la mitad no recayó en los siguientes cuatro años.

―El estudio CUtLASS (Jones y otros, 2006) fue un ensayo clínico aleatorizado que comparó 227 pacientes con esquizofrenia y trastornos relacionados en un grupo de antipsicóticos típicos y otro de atípicos, durante un año. La hipótesis de que el grupo con atipsicóticos atípicos tendría mejor calidad de vida quedó descartada. Los pacientes no informaron de preferencias por ninguno de los dos tipos de fármacos y tampoco hubo ventajas de los atípicos en medidas de síntomas ni en efectos secundarios. 

―Otro artículo del British Journal of Psychiatry (Joukamaa y otros, 2006) trata de un estudio sobre esquizofrenia y tratamiento neuroléptico en relación a la predicción de mortalidad en una muestra representativa de población de 7.217 personas mayores de 30 años. En el periodo de seguimiento, de 17 años, 39 de las 99 personas con esquizofrenia que había en la muestra murieron. Tras ajustar por edad y género, el riesgo relativo de mortalidad entre los esquizofrénicos y el resto era de 2,84. Y tras ajustes adicionales por enfermedades somáticas, presión sanguínea, colesterol, índice de masa corporal, tabaquismo, ejercicio, ingesta de alcohol y educación fue de 2,25. El número de neurolépticos usados en el momento de la medición basal mostró una relación graduada con la mortalidad. Ajustando por edad, género, enfermedades somáticas y otros factores de riesgo potenciales de muerte prematura, el riesgo relativo fue 2,50 para el incremento de cada neuroléptico. La relación entre el número de neurolépticos administrados y la mortalidad era estadísticamente significativa. En los pacientes con esquizofrenia, ajustando por edad y género, los riesgos relativos según el número de neurolépticos que tomaban eran los siguientes: para los que no tomaban ningún neuroléptico, 1,29; para los que tomaban uno, 2,97; para los que tomaban dos, 3,21; y para los que tomaban tres o más, 6,83. La asociación permaneció estable a lo largo de todo el periodo de observación. El estudio concluye que hay una urgente necesidad de determinar si la alta mortalidad en la esquizofrenia es atribuible al trastorno en sí mismo o a la medicación antipsicótica.

―Un estudio del NIMH (Harrow y Jobe, 2007) incluyó 64 pacientes psicóticos jóvenes, debutantes o recientes, desde 1978 a 1983, con un grupo con medicación y otro sin ella. Se evaluó periódicamente su situación, presentándose en el artículo los resultados del año 15 de seguimiento. Se define periodo de recuperación a un año sin actividad psicótica, sin recaída y con actividad social y laboral. Los resultados indican que:

• En el grupo de pacientes medicados, se encuentran en recuperación a los dos años el 7%, a los 4,5 años el 6%, a los 7,5 años el 12%, a los 10 años el 6% y a los 15 años el 5%.

• En el grupo de pacientes no medicados se encuentran en recuperación a los dos años el 21%, a los 4,5 años el 39%, a los 7,5 años el 40%, a los 10 años el 44% y a los 15 años el 40%.

• A los 15 años, en el grupo de pacientes con medicación, estaba en recuperación el 5%, con mejoría aceptable el 46%, con resultado pobre el 49% y con actividad psicótica el 64%.

• A los 15 años, en el grupo de pacientes sin medicación, estaba en recuperación el 40%, con mejoría aceptable el 44%, con resultado pobre el 16%, con actividad psicótica el 28% y trabajando el 50%.

―En The Lancet (Leucht y otros, 2009) un metaanálisis de 150 ensayos clínicos no encontró que hubiera consistentes diferencias entre antipsicóticos típicos y atípicos. 

―Un artículo (Ray y otros, 2009) en el New England Journal of Medicine estudió el riesgo de muerte súbita cardíaca con antipsicóticos atípicos en comparación al riesgo ya conocido existente con los típicos. Se llevó a cabo un estudio retrospectivo de cohortes, controlando posibles factores de confusión. Los resultados indicaron que el riesgo de muerte súbita cardíaca era mayor para ambos tipos de antipsicóticos en comparación con la población no expuesta a estos fármacos. Para los dos tipos de antipsicóticos, el riesgo de muerte súbita cardíaca aumentaba con la dosis, de forma estadísticamente significativa.

―Una revisión sistemática (Moncrieff y Leo, 2010) incluyó tres estudios que analizaban personas con enfermedades de larga evolución que no habían estado expuestas a tratamiento farmacológico, no mostrando el déficit global en volumen cerebral comúnmente asociado con pacientes que sí han recibido tratamiento farmacológico. 

―Un artículo del British Medical Journal (Parker y otros, 2010) acerca de la relación entre medicación antipsicótica y riesgo de tromboembolismo venoso concluyó que el riesgo de dicho tromboembolismo venoso en relación a antipsicóticos era más marcado para los fármacos atípicos. 

―Un artículo en el que participó Nancy Andreasen (Ho y otros, 2011) encuentra que los antipsicóticos a largo plazo se relacionan con atrofia cerebral, de forma independiente del efecto de la enfermedad. Aunque se oye por ahí (en alguna que otra charla patrocinada por Janssen) que este artículo fue tergiversado y que solo se refería a antipsicóticos típicos, si ustedes lo leen -como hemos hecho nosotros- verán que se estudiaron tres grupos de pacientes (uno con antipsicóticos típicos, otro con atípicos menos clozapina y otro con clozapina), encontrando que en los tres grupos se producía pérdida de tejido cerebral, aunque en localizaciones diferentes.

―Un artículo del British Journal of Psychiatry (Lepping y otros, 2011) recoge un metaanálisis de ensayos aleatorizados comparando antipsicóticos de primera generación, de segunda generación y placebo. Los hallazgos mostraron que, en el mejor de los casos, las mejorías vistas con las escalas BPRS y PANSS fueron "decepcionantemente limitadas".

―Un artículo del British Journal of Psychiatry (Peluso y otros, 2012) comparando efectos secundarios extrapiramidales de típicos frente a atípicos no encontró la mejoría esperada en los pacientes aleatorizados a fármacos atípicos. 

―Un artículo en The Journal of Adolescent Health (Ghate y otros, 2013) estudia la asociación entre antipsicóticos de segunda generación y cambios en el índice de masa corporal en adolescentes. Los hallazgos indican que el índice de masa corporal se incrementa de forma estadísticamente significativa en el grupo de pacientes tratados con antipsicóticos atípicos frente al grupo control no tratado. El antipsicótico que produjo el mayor incremento fue olanzapina, seguido de aripiprazol, luego risperidona y después quetiapina.

―La revista Psychopharmacology (Ayesa-Arriola y otros, 2013) publicó un estudio de tres años de duración sobre efectividad en neurocognición de la medicación antipsicótica en primeros episodios de psicosis no afectivas, comparando risperidona, olanzapina y haloperidol. Los resultados muestran como conclusión principal que ni haloperidol ni olanzapina ni risperidona han demostrado efectividad sustancial en neurocognición.

―El Journal of Clinical Psychiatry (Jin y otros, 2013) recoge un trabajo sobre eficacia y seguridad a largo plazo de cuatro antipsicóticos atípicos en pacientes mayores de 40 años. Los antipsicóticos fueron aripiprazol, olanzapina, quetiapina y risperidona, empleados en 332 pacientes con psicosis asociada a esquizofrenia, trastornos del humor, trastorno por estrés postraumático o demencia. Los pacientes fueron seguidos por más de dos años. Se midieron marcadores metabólicos, cumplimiento del tratamiento, psicopatología, porcentaje de pacientes que desarrollan síndrome metabólico, efectos secundarios graves y no graves. Los resultados del estudio llevaron a suspender la quetiapina a mitad del mismo por la alta incidencia de efectos secundarios graves. Los clínicos tendían a preferir aripiprazol y excluir olanzapina en pacientes con problemas metabólicos. Sin embargo, los grupos no difirieron en cambios longitudinales en parámetros metabólicos o en la mayoría de las otras medidas de resultado. Todos los resultados sugieren una alta tasa de discontinuación, carencia de mejoría significativa en psicopatología y alta incidencia de síndrome metabólico (36,5% en el primer año) y de efectos secundarios graves (23,7%) y no graves (50,8%) para todos los antipsicóticos atípicos del estudio. Los autores concluyen que, con un diseño que intenta imitar la práctica clínica habitual, encuentran una carencia de efectividad y una alta incidencia de efectos secundarios con cuatro antipiscóticos atípicos comúnmente prescritos en diferentes grupos diagnósticos en pacientes por encima de cuarenta años, con relativamente pocas diferencias entre los fármacos. Se requiere, pues, precaución en el uso de estos fármacos en pacientes de mediana y avanzada edad.

―Otro artículo muy interesante se publicó en el Schizophrenia Bulletin. Sus autores son también Martin Harrow y Thomas H. Jobe (2013). El trabajo se titula: “¿El tratamiento a largo plazo de la esquizofrenia con medicaciones antipsicóticas facilita la recuperación?” Lleva a cabo una revisión del tema y encuentra que, en estudios a corto plazo, se observa que dentro de los primeros seis a diez meses tras la discontinuación del tratamiento, recaen un 25-55% de los pacientes. Sin embargo, en los pacientes que permanecían estables más allá de estos seis a diez meses, las tasas de recaídas eran considerablemente menores. Estudios longitudinales a largo plazo muestran claramente que no todos los pacientes esquizofrénicos necesitarían antipsicóticos de forma continua durante periodos prolongados de tiempo, mostrando amplia evidencia de muestras de pacientes esquizofrénicos no medicados con resultados favorables. Se requieren estudios adicionales de cuántos pacientes esquizofrénicos se benefician de la administración continua de antipsicóticos, durante un periodo de tiempo prolongado, de qué factores identifican y separan pacientes esquizofrénicos que no necesitan tratamiento antipsicótico prolongado, y si este uso prolongado de antipsicóticos es dañino o no para algunos o para muchos pacientes. Harrow y Jobe, como otros autores, plantean la posibilidad que parte de las recaídas tempranas tras interrupción de medicación o de los malos resultados observados en los pacientes medicados a largo plazo respecto a los no medicados, podrían obedecer a fenómenos del tipo de hipersensibilidad u otras modificaciones en el funcionamiento de la neurotransmisión dopaminérgica secundarias precisamente al empleo de antipsicóticos, sobre todo durante periodos prolongados de tiempo.

―La revista JAMA Psychiatry publicó un estudio (Wunderink y otros, 2013) que comparaba tasas de recuperación en pacientes con un primer episodio de psicosis remitido, en un seguimiento posterior de siete años en dos grupos: uno con tratamiento de mantenimiento y otro con reducción de dosis o discontinuación del tratamiento. La intervención consistía en que a los seis meses de la remisión del cuadro inicial, los pacientes eran asignados al azar a los dos grupos (mantenimiento vs. reducción/discontinuación) durante 18 meses. Después, el tratamiento ya era a discreción del clínico. Los pacientes del grupo de reducción/discontinuación, presentaron una tasa de recuperación del 40,4% frente al 17,6% del grupo de mantenimiento. Los autores concluyen que la reducción de dosis / discontinuación del tratamiento antipsicótico durante los estadíos tempranos de los primeros episodios psicóticos remitidos muestra unas tasas de recuperación a largo plazo superiores comparadas con las tasas logradas con el tratamiento de mantenimiento. 

―El Journal of Psychiatric Research publicó un artículo (Hori y otros, 2013) que comparó, en pacientes con esquizofrenia que recibían tratamiento con dos antipsicóticos, un grupo en que se mantenían ambos con otro grupo en el que se redujo la dosis de uno de ellos hasta suspenderlo y se mantuvo un único antipsicótico. Los autores concluyeron que el cambio a monoterapia resultó en mejorías en la atención. Además, las mejorías en la función ejecutiva llevaron a mejorías en la vida diaria, y las mejorías en la atención llevaron a mejorías en las habilidades de trabajo. Por lo tanto, cambiar a monoterapia es una opción útil.

―También en JAMA Psychiatry leímos un trabajo (Bobo y otros, 2013) que estudia la relación entre medicación antipsicótica en niños y jóvenes y el riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2. Se estudiaron pacientes entre 6 y 24 años que habían iniciado recientemente medicación antipsicótica (28.858 personas) frente a un grupo control que había iniciado recientemente otra medicación psicotrópica (14.429 personas). Los resultados mostraron que los pacientes que tomaban antipsicóticos tenían un riesgo tres veces mayor de desarrollar diabetes, lo cual fue aparente dentro del primer año de seguimiento. El riesgo aumentaba con la dosis acumulada durante el seguimiento. Restringiendo la cohorte a pacientes de 6 a 17 años, el riesgo era más de tres veces mayor y dicho riesgo aumentaba significativamente con el aumento de la dosis acumulada. El riesgo estaba aumentado también si nos fijamos solo en el uso de antipsicóticos atípicos o de risperidona sola.

―La revista Psychological Medicine, del grupo Cambridge University Press, publicó un artículo de Harrow y otros (2014) cuyo título se pregunta si el tratamiento antipsicótico en la esquizofrenia elimina o reduce los síntomas psicóticos. Algo que no parece estar tan claro dados los resultados obtenidos. Se trata de un seguimiento a 20 años de una muestra de pacientes esquizofrénicos tratados con antipsicóticos versus aquellos no tratados con dicha medicación. Un total de 139 pacientes esquizofrénicos y con trastornos del humor se valoraron en la hospitalización inicial y seis veces más a lo largo de los 20 años. Más del 70% de los esquizofrénicos bajo tratamiento antipsicótico continuo presentaron actividad psicótica en cuatro o más de las seis valoraciones durante los 20 años. Longitudinalmente, los esquizofrénicos a los que no se les prescribieron antipsicóticos presentaron menor actividad psicótica que los medicados (p<0,05). La conclusión de los autores es que los datos del seguimiento a 20 años indican, longitudinalmente, que después de los años iniciales, la medicación antipsicótica no elimina ni reduce la frecuencia de actividad psicótica en la esquizofrenia, ni reduce la severidad de la psicosis post-aguda, aunque es difícil alcanzar conclusiones no ambiguas sobre la eficacia del tratamiento en investigación puramente naturalística u observacional. Longitudinalmente, en base a su actividad psicótica y la disrrupción del funcionamiento, la situación de la mayoría de esquizofrénicos bajo medicación antipsicótica durante múltiples años elevaría preguntas como cuántos de ellos están verdaderamente en remisión.

―La revista Drug Safety publica un artículo (Barbui y otros, 2014) sobre la exposición a fármacos antipsicóticos y el riesgo de tromboembolismo venoso. Se trata de una revisión sistemática y metaanálisis de estudios observacionales, cuyos resultados muestran que la exposición a antipsicóticos se asoció con un incremento significativo en el riesgo de desarrollar tromboembolismo venoso. Tanto los antipsicóticos de primera generación como los de segunda mostraron un riesgo incrementado de tromboembolismo venoso. Los autores concluyen que la exposición a antipsicóticos en poblaciones de pacientes no seleccionados puede estar asociada con un 50% de incremento en el riesgo de desarrollar tromboembolismo venoso. Este riesgo incrementado se aplica de forma similar a fármacos antipsicóticos de primera y segunda generación.

―En Annals of Internal Medicine se publicó un estudio (Hwang y otros, 2014) sobre antipsicóticos atípicos y riesgo de daño renal agudo y otros resultados adversos en adultos mayores. Se comparó el uso de estos fármacos antipsicóticos atípicos con el no uso, estudiando adultos de 65 años o más que habían recibido una prescripción de un antipsicótico atípico oral (97.777), emparejados uno a uno con aquellos que no la recibieron. El uso de antipsicóticos atípicos se asoció con un riesgo más elevado de hospitalización con daño renal agudo. Estos fármacos se asociaron también con hipotensión, retención urinaria aguda y mortalidad de cualquier causa. Los autores concluyen que estos hallazgos apoyan las preocupaciones actuales de seguridad acerca del uso de estos fármacos en adultos mayores.

―En la revista Schizophrenia Research hemos podido leer un trabajo (Husa y otros, 2014) que se plantea estudiar la relación entre la evolución de la cognición y el uso de medicación antipsicótica a largo plazo en esquizofrenia. Encuentran que dosis altas de antipsicóticos acumuladas a lo largo de años se asociaron significativamente con desempeños más pobres en varias dimensiones de aprendizaje verbal y memoria. Señalan que estos hallazgos no apoyan el punto de vista de que los antipsicóticos en general previenen el deterioro cognitivo o promueven la recuperación cognitiva en esquizofrenia.

―En PLoS One apareció un trabajo (Veijola y otros, 2014) que estudiaba los cambios longitudinales en el volumen cerebral total en esquizofrenia, en relación con severidad de los síntomas, nivel de funcionamiento, cognición y medicación antipsicótica. Se comparó un grupo de pacientes con un grupo control y se realizó un seguimiento de nueve años. La reducción de volumen cerebral en pacientes esquizofrénicos se encontró especialmente en el lóbulo temporal y área periventricular. Los resultados mostraron que la severidad sintomatológica, el nivel de funcionamiento y el deterioro en la cognición no se asociaron con la reducción de volumen cerebral en esquizofrenia. La cantidad de medicación antipsicótica a lo largo del periodo de seguimiento predijo la pérdida de volumen cerebral. En esta muestra, la reducción de volumen cerebral continúa en los pacientes esquizofrénicos después del comienzo de la enfermedad, y las medicaciones antipsicóticas pueden contribuir a estas reducciones. Señalar también que en los resultados del estudio se encuentra que la asociación entre medicación antipsicótica y reducción del volumen cerebral aparece tanto para antipsicóticos típicos como para atípicos, pero con un nivel de significación más alto para el grupo de atípicos.

―La revista Schizophrenia Bulletin publicó un artículo (Fusar-Poli y otros, 2015) que evaluaba el tratamiento de síntomas negativos en esquizofrenia, mediante un metaanálisis de 168 ensayos clínicos controlados con placebo y aleatorizados. Los autores concluyeron que, aunque algunos efectos estadísticamente significativos en síntomas negativos fueron evidentes, ninguno alcanzó el umbral de mejoría clínicamente significativa.

―En el European Heart Journal se publicó un artículo (Brauer y otros, 2015) que recogía un estudio de casos y controles sobre riesgo de infarto de miocardio en el mes siguiente al inicio de tratamiento antipsicótico. Los autores encuentran que el riesgo de infarto es aproximadamente dos o tres veces mayor en el mes siguiente a comenzar tratamiento antipsicótico, y que este incremento de riesgo no es atribuible a diferencias entre los pacientes de los grupos con y sin antipsicóticos. Concluyen que creen improbable que este aumento del riesgo altere el balance riesgo-beneficio de los antipsicóticos en sus indicaciones aprobadas para trastornos mentales graves. Sin embargo, señalan, cuando se prescriben en indicaciones fuera de ficha técnica sin eficacia probada, tales como la demencia, el balance de riesgos y beneficios es probable que sea menos favorable. Por otra parte, tal riesgo se observa tanto con antipsicóticos típicos como atípicos.

―El British Journal of Psychiatry ha publicado un artículo (Murray y otros, 2016) titulado “¿Deberían los psiquiatras ser más cautos acerca del uso preventivo a largo plazo de los antipsicóticos?” Como dice el abstract, a los pacientes que se recuperan de un episodio psicótico agudo se les prescriben frecuentemente antipsicóticos de forma preventiva durante muchos años, especialmente si son diagnosticados de esquizofrenia. Sin embargo, hay escasa evidencia acerca de la efectividad a largo plazo de esta práctica, y es creciente la preocupación sobre los efectos acumulativos de los antipsicóticos en la salud física y la estructura cerebral. Aunque la controversia permanece sobre algunos de los datos, los psiquiatras prudentes deberían regularmente revisar el beneficio a cada paciente de continuar los antipsicóticos preventivos contra el riesgo de efectos secundarios y pérdida de efectividad a través del desarrollo de supersensibilidad del receptor D2 de la dopamina. Los psiquiatras deberían trabajar con sus pacientes para reducir lentamente los antipsicóticos a la dosis más baja que prevenga el retorno de síntomas preocupantes. Hasta el 40% de aquellos cuya psicosis remita después de un primer episodio deberían ser capaces de lograr un buen resultado a largo plazo o sin ninguna medicación antipsicótica o con una dosis muy baja. 

---La revista Schizophrenia Research publicó un artículo (Wils y otros, 2017) titulado “Medicación antipsicótica y remisión de síntomas psicóticos 10 años después de un primer episodio de psicosis”. Señala que varias guías recomiendan el uso continuo de medicación antipsicótica después de un episodio psicótico con el fin de minimizar el riesgo de recaída. Sin embargo, algunos estudios han identificado un subgrupo de pacientes que obtienen la remisión de síntomas psicóticos sin tomar medicación antipsicótica. Este estudio investigó el resultado a largo plazo y las características de los pacientes en remisión de síntomas psicóticos sin uso de medicación antipsicótica a los 10 años de seguimiento. Fue un estudio de cohorte que incluyó a 496 pacientes diagnosticados con trastornos del espectro de la esquizofrenia. El 61% de los pacientes de la cohorte original asistieron a los 10 años de seguimiento y el 30% de ellos tuvieron remisión de síntomas psicóticos en el momento de los 10 años de seguimiento sin uso actual de medicación antipsicótica. Estos resultados describen un subgrupo de pacientes que obtuvieron la remisión sin estar tomando medicación antipsicótica en el seguimiento de 10 años. El hallazgo pide más investigación sobre un enfoque más individualizado del tratamiento a largo plazo con medicamentos antipsicóticos.

---La revista Psychological Medicine ha publicado un artículo (Emsley y otros, 2017) con el siguiente título: “Cambios en el volumen cerebral durante el primer año de tratamiento en la esquizofrenia: relación con el tratamiento antipsicótico”.

Se han descrito reducciones progresivas del volumen cerebral en la esquizofrenia y se ha descrito una asociación con la exposición a antipsicóticos.

Se compararon los cambios porcentuales en el volumen de la sustancia gris y la sustancia blanca de la línea base al mes 12 en 23 pacientes previamente no tratados con antipsicóticos con un primer episodio de esquizofrenia o trastorno esquizofreniforme que fueron tratados con la dosis efectiva más baja de flupentixol decanoato depot, emparejados con 53 controles sanos.

Se observaron reducciones excesivas del volumen cortical en los pacientes versus controles. El único predictor significativo del cambio de volumen cortical fue la dosis total de antipsicóticos recibida. El cambio de volumen cortical no se asoció significativamente con los cambios en la psicopatología, funcionalidad, síntomas extrapiramidales e índice de masa corporal o edad, sexo y duración de la psicosis no tratada.

Las reducciones de volumen cerebral asociadas con el tratamiento antipsicótico no se limitan a los pacientes con resultados deficientes y se producen incluso con la dosis eficaz más baja de antipsicóticos. La falta de asociación con la mala respuesta al tratamiento o los efectos adversos relacionados con el tratamiento, va en contra de que las reducciones de volumen cortical reflejen neurotoxicidad, al menos a corto plazo. Por otro lado, las reducciones de volumen no estaban relacionadas con los beneficios terapéuticos de los antipsicóticos.

---La revista JAMA Psychiatry incluye un artículo (Wang y otros, 2017) sobre la asociación entre antipsicóticos y riesgo de insuficiencia respiratoria aguda en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. En este estudio poblacional de casos cruzados de 5.032 pacientes con insuficiencia respiratoria aguda recién diagnosticada identificados a partir de 61.620 pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el uso de fármacos antipsicóticos se asoció con un aumento de 1,66 veces el riesgo de insuficiencia respiratoria aguda dentro de los 14 días posteriores a la iniciación de la terapia. Los autores concluyen que el uso de antipsicóticos está asociado con un riesgo incrementado agudo y dosis-dependiente de insuficiencia respiratoria aguda en pacientes con EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica). Los clínicos deberían ser cautos cuando prescriban antipsicóticos a pacientes con EPOC y evitar dosis altas si es posible.

---En el  Journal of Alzheimer’s Disease Reports encontramos una revisión (Ralph y Espinet, 2018) sobre aumento de mortalidad con antipsicóticos. Como señalan los autores, han pasado casi diez años desde que el informe Banerjee de 2009 estableció que estaba ocurriendo prescripción inadecuada de antipsicóticos en pacientes de edad avanzada en el Reino Unido y estos pacientes tenían un riesgo 85% mayor de eventos adversos y mayor mortalidad. Este informe fue un análisis crítico que abordó los resultados de las prácticas de tratamiento para la demencia en pacientes del Reino Unido y a nivel mundial, dirigido a reducir la prescripción de fármacos antipsicóticos para la demencia. Desde 2009, muchos estudios importantes en todo el mundo (incluidos varios estudios retrospectivos grandes más recientes) proporcionan datos longitudinales más extensos sobre los impactos adversos de los antipsicóticos en la demencia. Se han utilizado los datos de estos estudios, incluidos más de 380.000 pacientes con demencia, con 85.069 a los que les fueron prescritos agentes antipsicóticos, así como a 359.235 usuarios de fármacos antipsicóticos no relacionados con la demencia para proporcionar un metaanálisis actualizado. Este es el primer metaanálisis que incluye evidencia de estudios generales de salud mental que muestran que los antipsicóticos precipitan una mortalidad excesiva en todo el espectro. La prescripción de fármacos antipsicóticos para la demencia o para otros cuidados de salud mental se debería evitar y buscar medios alternativos para tratar los trastornos del comportamiento de dichos pacientes.

---Un ensayo clínico en el JAMA Psychiatry (Nicol y otros, 2018) estudia los efectos metabólicos de los antipsicóticos en jóvenes. Los medicamentos antipsicóticos se usan comúnmente para tratar los trastornos del comportamiento disruptivos no psicóticos en los jóvenes. El objetivo del estudio era caracterizar los efectos metabólicos de la primera exposición a antipsicóticos en jóvenes utilizando evaluaciones estándar de criterio de composición corporal y sensibilidad a la insulina. La intervención, sobre 144 pacientes, fue de doce semanas de tratamiento con aripiprazol oral (n = 49), olanzapina (n = 46) o risperidona (n = 49). Como conclusión, se observaron cambios adversos en la adiposidad y la sensibilidad a la insulina durante 12 semanas de tratamiento antipsicótico en jóvenes, con los mayores aumentos de grasa con olanzapina. Tales cambios, probablemente atribuibles al tratamiento, pueden estar asociados con el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiometabólicas prematuras. Los resultados informan las consideraciones de riesgo-beneficio para el uso de antipsicóticos en los jóvenes.

---El BMJ Open publica un artículo (Wang y otros, 2018) sobre antipsicóticos de segunda generación y riesgo de enfermedad renal crónica (ERC). Este estudio tiene como objetivo comparar el riesgo de enfermedad renal crónica entre pacientes con esquizofrenia que utilizan antipsicóticos de primera y segunda generación. Se estudió una cohorte de pacientes hospitalizados para trastornos psiquiátricos entre 2000 y 2013 (n=267.807). La base de datos incluía pacientes con al menos un registro de hospitalización psiquiátrica y un diagnóstico de alta de trastorno mental. Se encontró que los riesgos de ERC eran mayores para quienes usaban antipsicóticos de segunda generación durante más tiempo acumulativo que para quienes no los usaban. El estudio sugiere la relación entre el uso de antipsicóticos de segunda generación y el riesgo de ERC.

---Otra revisión fue publicada en el International Journal of Risk & Safety in Medicine (Danborg y Gøtzsche, 2019). El objetivo del trabajo era estudiar los efectos beneficiosos y perjudiciales de los antipsicóticos en pacientes con psicosis sin tratamiento previo. Este estudio se llevó a cabo con una revisión sistemática y un metaanálisis de ensayos controlados con placebo. La conclusión fue que el uso de antipsicóticos no puede justificarse con base en la evidencia que tenemos actualmente. Los efectos de la abstinencia en los grupos de placebo hacen que los ensayos controlados con placebo existentes no sean fiables.

---En The Lancet Psychiatry se publicó un artículo (Schneider-Thoma y otros, 2019) revisando la cuestión de los eventos adversos somáticos graves de los antipsicóticos de segunda generación. Los fármacos antipsicóticos pueden causar efectos secundarios graves de aparición aguda y, por lo tanto, contribuir al aumento de la morbilidad y la mortalidad física observada en pacientes con trastornos graves de salud mental. Se examinó esta hipótesis haciendo un metaanálisis de los eventos adversos graves que ocurrieron en ensayos controlados con placebo de antipsicóticos. Para esta revisión sistemática y metaanálisis, se incluyeron ensayos controlados aleatorizados que compararon antipsicóticos de segunda generación con placebo. Se encontró evidencia de que los antipsicóticos causan eventos adversos graves somáticos a corto plazo además de los eventos adversos graves somáticos que ocurren independientemente del tratamiento. Este efecto parece deberse principalmente a los resultados en pacientes mayores. Por lo tanto, los médicos deben ser conscientes de que los antipsicóticos son potencialmente tóxicos, especialmente cuando se trata a pacientes que comparten factores de riesgo con la población de mayor edad.

---Un artículo publicado en el JAMA Psychiatry (Ray y otros, 2019) estudia la asociación del tratamiento antipsicótico con el riesgo de muerte en niños y adolescentes. Los niños y jóvenes a los que se les recetan medicamentos antipsicóticos tienen múltiples eventos adversos cardiovasculares, metabólicos y otros, potencialmente fatales, relacionados con la dosis, pero se desconoce si estos medicamentos están asociados con un mayor riesgo de muerte. El objetivo del estudio es comparar el riesgo de muerte inesperada entre niños y jóvenes que inician tratamiento con antipsicóticos o con medicación de control (medicamentos para el trastorno por déficit de atención / hiperactividad, antidepresivos o estabilizadores del estado de ánimo). El estudio incluyó a 189.361 niños y jóvenes en el grupo de control, 28.377 en el grupo de dosis más baja (igual o inferior a 50 mg equivalentes de clorpromazina) y 30.120 en el grupo de dosis más alta (más de 50 mg equivalentes de clorpromazina). La incidencia no ajustada de muerte en el grupo de dosis más alta fue significativamente mayor que en el grupo de control. La incidencia de muerte en el grupo de dosis más baja no difirió significativamente con la del grupo control. Los hallazgos sugieren que el uso de antipsicóticos se asocia con un mayor riesgo de muerte inesperada y parecen reforzar las recomendaciones para la prescripción y el seguimiento cuidadosos del tratamiento antipsicótico para niños y jóvenes y subrayar la necesidad de estudios más amplios de seguridad del tratamiento antipsicótico en esta población.

---En PloS ONE se publicó en 2020 un artículo (Gerhard y otros) sobre riesgo de mortalidad con antipsicóticos en depresión. Señala que los ensayos controlados aleatorizados han demostrado un aumento de la mortalidad por todas las causas en pacientes ancianos con demencia tratados con los antipsicóticos más nuevos, pero se desconoce si este riesgo se generaliza a los adultos no ancianos que usan antipsicóticos más nuevos como tratamiento asociado para la depresión. Este estudio examinó el riesgo de mortalidad por todas las causas de la asociación de los antipsicóticos más nuevos para la depresión en adultos. Se estudió a adultos no ancianos (25 a 64 años) con diagnóstico de depresión que, después de ≥3 meses de monoterapia con antidepresivos, iniciaron una asociación con un antipsicótico más nuevo o con un segundo antidepresivo. La cohorte analítica incluyó 39.582 pacientes que iniciaron la asociación con un antipsicótico más nuevo (quetiapina, risperidona u olanzapina) o con un segundo antidepresivo. La conclusión fue que el tratamiento con antipsicóticos más nuevos en pacientes no ancianos con depresión se asoció con un mayor riesgo de mortalidad en comparación con la adición de un segundo antidepresivo. Aunque estos hallazgos requieren replicación y no pueden probar la causalidad, los médicos que tratan a adultos con depresión deben ser conscientes de este potencial de aumento de la mortalidad asociado con la adición de antipsicóticos nuevos.

---En el British Journal of Clinical Pharmacology se recoge en 2020 un estudio (Wang y otros) sobre antipsicóticos y riesgo de insuficiencia respiratoria aguda (IRA). La evidencia sobre la IRA por antipsicóticos es escasa. Los antipsicóticos se han recetado con frecuencia fuera de indicación en adultos, pero no se sabe si su uso conlleva un mayor riesgo de IRA entre los pacientes adultos. Se incluyeron 716.493 adultos de 20 años o más, entre enero de 2000 y diciembre de 2013. Entre la cohorte del estudio, 7.084 adultos con IRA y 12.785 con riesgo de enfermedad. Se llegó a la conclusión de que el uso de antipsicóticos se asoció con un mayor riesgo de IRA en pacientes adultos. El riesgo fue dependiente de la dosis y notablemente mayor con el uso actual de agentes antipsicóticos. Los médicos deben estar atentos a cualquier síntoma respiratorio en pacientes que actualmente estén tomando antipsicóticos.

A continuación, incluimos de forma separada una serie de artículos científicos sobre antipsicóticos depot o de depósito (de administración intramuscular y acción prolongada).

―El New England Journal of Medicine publicó un artículo (Rosenheck y otros, 2011) comparando risperidona inyectable de larga duración -Risperdal Consta ®- con medicación antipsicótica oral, concluyendo que el intramuscular no era superior a la medicación oral y, además, se asociaba con más efectos adversos en cuanto a lesiones en la zona de inyección y efectos extrapiramidales.

―En el Journal of Clinical Psychiatry se ha publicado un ensayo clínico aleatorizado (Covell y otros, 2012) de 62 pacientes esquizofrénicos o esquizoafectivos en tratamiento con neurolépticos depot clásicos (decanoato de flufenazina -Modecate ®- y decanoato de haloperidol), los cuales fueron asignados al azar a cambiar a risperidona inyectable de larga duración -Risperdal Consta ®- o a permanecer en su medicación previa. A los seis meses no hubo diferencias entre los dos grupos. Al año, la tasa de abandono en el grupo que no había cambiado fue del 10%, mientras que en el grupo de la risperidona inyectable de larga duración ascendía al 31%. No hubo diferencias en hospitalizaciones, psicopatología, efectos secundarios de tipo sexual, aparición de discinesia tardía o aparición de sintomatología extrapiramidal. Los pacientes que fueron cambiados a risperidona inyectable de larga duración presentaron aumento de peso y de prolactina respecto a los pacientes que se habían mantenido en sus medicaciones originales.

―Se publicó en el Journal of Clinical Psychiatry un estudio (Barnett y otros, 2012) de coste y coste-efectividad en un ensayo aleatorizado de risperidona inyectable de acción prolongada -Risperdal Consta ®- en esquizofrenia. Un total de 369 pacientes con diagnóstico de esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo fueron aleatorizados a un grupo con risperidona inyectable de acción prolongada o a otro con medicación oral a elección del clínico. Los resultados del estudio mostraron que el grupo con risperidona inyectable no obtuvo mejores resultados en síntomas de esquizofrenia ni en la valoración de calidad de vida relacionada con la salud y, además, sufrió más efectos adversos. La risperidona inyectable incrementó significativamente los costes de medicación pero no redujo los costes hospitalarios o los costes totales de cuidado de salud ni mejoró los resultados y fue por consiguiente no costo-efectiva.

―En la revista Schizophrenia Bulletin se publicó una revisión sistemática y metaanálisis (Kishimoto y otros, 2014) de ensayos aleatorizados comparando medicación antipsicótica inyectable de larga duración con medicación antipsicótica oral, para la prevención de recaídas en esquizofrenia, con ensayos de al menos seis meses de duración. Los resultados mostraron que los antipsicóticos inyectables de larga duración (en conjunto, tanto de primera como de segunda generación) fueron similares a los orales para la prevención de recaídas. Dicho hallazgo fue confirmado también restringiendo el análisis a los estudios de más de un año de duración. Sin embargo, los estudios que emplearon antipsicóticos inyectables de larga duración de primera generación sí fueron superiores a la medicación oral en prevención de recaídas. El grupo de antipsicóticos inyectables de larga duración (en conjunto) tampoco fue superior a la medicación oral en resultados de discontinuación, discontinuación debida a efectos secundarios, ineficacia del fármaco, hospitalización y no adherencia. Sin embargo, los estudios con antipsicóticos inyectables de larga duración de primera generación sí observaron superioridad sobre la medicación oral, por ejemplo en hospitalización y eficacia del fármaco.

―Un artículo (Acosta y otros, 2014) publicado en el Nordic Journal of Psychiatry analiza la influencia del tipo y régimen de tratamiento antipsicótico sobre la funcionalidad de pacientes con esquizofrenia. Se recogieron 85 pacientes ambulatorios con diagnóstico de esquizofrenia, que estaban siendo tratados con antipsicóticos intramusculares de larga duración, coadministrados o no con antipsicóticos orales, y que habían cumplido el tratamiento durante el año previo. Los pacientes se agruparon de acuerdo al tipo de fármaco antipsicótico (primera vs. segunda generación) o de acuerdo a la coadministración (o no) de antipsicóticos orales. Los resultados indicaron que no se encontró diferencia entre antipsicóticos de primera y de segunda generación en términos de funcionalidad global. Los pacientes tratados con risperidona inyectable de acción prolongada mostraron mejor funcionalidad global y mejor desempeño en sus actividades sociales habituales y relaciones sociales que los pacientes tratados con dicho fármaco más antipsicóticos orales de segunda generación. Se encontró también mejor funcionalidad asociada con ausencia de anticolinérgicos orales concomitantes o de tratamiento psicofarmacológico. Los autores concluyen que sus resultados sugieren que los tratamientos antipsicóticos de depósito deberían ser administrados en monoterapia cuando sea posible y que el plan de tratamiento debería ser simple, con el fin de lograr mejor funcionalidad. Añadiremos nosotros a título de opinión personal que nos ha parecido del máximo interés este artículo, por suponer otro ejemplo más de un estudio que compara fármacos antipsicóticos típicos y atípicos sin encontrar ventaja alguna de los nuevos (y caros) sobre los viejos (y baratos). Para nosotros, una conclusión obvia de este artículo, que creemos importante resaltar, es que no entendemos por qué se emplean tanto antipsicóticos de liberación prolongada atípicos en vez de típicos cuando vemos que en términos de funcionalidad global no hay diferencia entre unos y otros, y sí muy importante en términos de coste, como luego comentaremos.

―La revista JAMA publicó un ensayo clínico aleatorizado (McEvoy y otros, 2014) que comparaba la efectividad del palmitato de paliperidona -Xeplion ®- con la del haloperidol decanoato (un antipsicótico depot clásico, aunque no disponible en España) para el tratamiento de mantenimiento en esquizofrenia. El estudio incluyó 311 pacientes, seguidos durante 24 meses. Las conclusiones de los autores fueron que en adultos con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo, el uso de palmitato de paliperidona versus decanoato de haloperidol no resultó en una diferencia estadísticamente significativa en la variable de falta de eficacia (definida esta como recaída con hospitalización, necesidad de aumento de citas ambulatorias u otras), pero se asoció con mayor ganancia de peso y mayor incremento en prolactina sérica, mientras que el decanoato de haloperidol se asoció con mayor acatisia.

―La revista Therapeutic Advances in Psychopharmacology publicó un artículo (Cordiner y otros, 2016) que creemos interesante no solo por los hechos que presenta sino por cómo desarrolla las conclusiones.Se tituló “Efectividad de los antipsicóticos de acción prolongada en la práctica clínica: Un seguimiento retrospectivo de 18 meses y comparación entre palmitato de paliperidona, inyección de risperidona de acción prolongada y decanoato de zuclopentixol”.

La población (n fue de aproximadamente 560.000) era un servicio secundario de salud mental del NHS en Lanarkshire, Escocia, Reino Unido. Se trató de una búsqueda retrospectiva de casos clínicos de pacientes no tratados previamente con LAI iniciados con palmitato de paliperidona (n=31), risperidona de acción prolongada (RLAI) (n=102) o decanoato de zuclopentixol (n=105) con un seguimiento de 18 meses.

El palmitato de paliperidona se comportó menos favorablemente que la risperidona de acción prolongada (RLAI) o el decanoato de zuclopentixol. El palmitato de paliperidona tuvo mayores tasas de interrupción debido a cualquier causa, ineficacia y aumento del riesgo de hospitalización. El palmitato de paliperidona tuvo la menor proporción de pacientes asignados a una puntuación de CGI-I clínicamente deseable de 1 (muy mejorada) o 2 (bastante mejorada).

Esto no pudo ser explicado adecuadamente porque los pacientes en el grupo de paliperidona estuvieran más crónicamente o gravemente enfermos, ni por la presencia de comorbilidades tales como alcohol o abuso de sustancias, ni por el uso de dosis más bajas en comparación con RLAI o decanoato de zuclopentixol. 

Y dicen las conclusiones textualmente: “Consideramos que los prescriptores se están familiarizando con la paliperidona y los resultados pueden mejorar con el tiempo”.

Lo que nos llama poderosamente la atención (aunque tampoco nos sorprenda mucho a estas alturas) es cómo ante un estudio como este, que demuestra que el palmitato de paliperidona tiene no solo peores resultados que la risperidona de liberación prolongada sino también peores que el zuclopentixol depot, los autores se sacan de la manga como final de la conclusión (evidentemente, lo único que leerán del artículo la mayoría de los lectores) nada menos que una predicción propia de adivinos y futurólogos que afirma que "los resultados pueden mejorar con el tiempo". ¿Y en base a qué?, nos preguntamos nosotros. ¿Por qué han de mejorar?, ¿por qué no pueden quedarse como están o, incluso, empeorar? Da toda la impresión de que como el resultado no nos ha gustado, vamos a hacer una predicción gratuita (bueno, no tan gratuita para el sistema público de salud que asuma el coste diferencial de la paliperidona frente al zuclopentixol, desde luego) afirmando que en el futuro el resultado va a cambiar. Y a esto lo llamamos ciencia.

Por considerar el tema de los antipsicóticos de depósito de especial interés (Vispe y G.-Valdecasas, 2016), dado el cada vez más creciente empleo de los mismos en nuestro entorno, creemos especialmente importantes los estudios reseñados, que indican claramente la ausencia de ventajas de los nuevos antipsicóticos de liberación prolongada (atípicos) frente a los viejos (clásicos o típicos). Señalaremos también que el hecho de administrar un fármaco antipsicótico, como la paliperidona trimestral, que no se va a empezar a eliminar del organismo hasta tres meses después, nos parece un riesgo inasumible ante la posibilidad de que aparezcan efectos secundarios como los ya recogidos en su ficha técnica. Por completar el análisis del tema, creemos importante señalar la cuestión del coste comparativo que suponen estos fármacos, en un escenario de recursos (cada vez más) limitados. Señalamos su precio a fecha de enero de 2021.

- Antipsicóticos depot clásicos: 

    • Decanoato de flufenazina (Modecate ®) a dosis máximas en ficha técnica de 125 mg/mes: 7 euros/mes.

    • Zuclopentixol depot (Cisordinol ® depot / Clopixol ® depot) a dosis máximas en ficha técnica de 400 mg/14 días: 33 euros/mes.

- Antipsicóticos de liberación prolongada atípicos:

    • Risperidona inyectable de liberación prolongada (Risperdal Consta ®) a dosis máximas en ficha técnica de 50 mg/14 días: 402 euros/mes.

    • Paliperidona palmitato (Xeplion ®) a dosis máxima de 150 mg/mes: 472 euros/mes.

    • Aripiprazol inyectable de liberación prolongada (Abilify Maintena ®) a dosis máxima en ficha técnica de 400 mg/mes: 315 euros/mes.

    • Paliperidona trimestral (Trevicta ®) a dosis máximas en ficha técnica de 525 mg/3 meses: 426 euros/mes.

Hagan cuentas, que eso no deja de tener también su importancia si queremos mantener nuestro sistema público de salud (y sería inteligente por nuestra parte querer eso).