Cuatro artículos sobre antipsicóticos y una reflexión inicial

En esta entrada queremos facilitar información acerca de fármacos antipsicóticos, en relación a eficacia, tolerancia y coste. Lamentamos que sea sólo información y no tener ni un mal bolígrafo que regalarles (y no hablemos de invitaciones a cenar que, tal como nos va quedando el sueldo, cada vez se puede comer menos fuera de casa, salvo que uno acepte invitaciones como el que acepta un sobre, que tan de moda están). Pero, en nuestra línea, antes de entrar a comentar los cuatro artículos, queremos hacer una reflexión inicial, más o menos en serio.

Los profesionales sanitarios se enfrentan a muchos interrogantes acerca de los problemas que tratan y los remedios que se emplean para tratar dichos problemas. Concretando en el nivel psicofarmacológico, se precisa estar puntualmente informado de los estudios que van saliendo acerca de los diversos tratamientos disponibles, tanto antiguos como especialmente las innovaciones que nos van llegando a los profesionales y que prescribimos a los pacientes que atendemos. Es muy frecuente que, preocupados por cómo acceder a tan gran caudal de información, los médicos ven como una ayuda la relación con visitadores comerciales que facilitan de forma cómoda distintos artículos y trabajos en relación con los fármacos que sus empresas comercializan. Durante muchos años (pero ya no), nosotros recibimos a representantes comerciales de distintos laboratorios que nos traían (junto a algún que otro regalito, invitación a comer o viajes chulos que, lamentablemente, antes aceptábamos) la necesaria información. Si usted es un profesional sanitario, sabrá que esta dinámica es la habitual pero, si no lo es,  tal vez le resulte curioso que un médico confíe en las propias empresas que venden los fármacos a la hora de recibir información sobre los mismos, con vistas a prescribirlos luego a sus pacientes.

Por esta razón, entre otras, nosotros dejamos de recibir a los representantes de las empresas farmacéuticas. Porque su información es inevitablemente sesgada. Es decir, sin entrar en posibles manipulaciones estadísticas con frecuencia denunciadas, el sesgo más evidente es de selección: si una empresa encarga 5 estudios sobre el fármaco que quiere vender y 4 dan como resultado que no es eficaz o no es seguro y un quinto es positivo para el fármaco, está claro que el representante comercial sólo nos presentará el quinto. Y ni siquiera tendremos nada que reprocharle a él o a su empresa, porque su trabajo es vender el fármaco y punto. El problema radica, desde nuestro punto de vista, en la administración que permite todavía la existencia de la interacción profesional sanitario-representante comercial y, no nos olvidemos, de los profesionales que todavía participan de dicha interacción.

Ya la revista PLoS Medicine en un artículo que revisaba estudios acerca de las características de la prescripción de los médicos, recomendó directamente que los profesionales evitasen la exposición a la información suministrada por las compañías farmacéuticas, como pueden leer aquí.

La excusa habitual de que es difícil acceder a la información o de que ello lleva mucho tiempo es pobre. En primer lugar porque la visita médica no forma al profesional, sino que lo deforma mediante un sesgo de publicación y selección evidente y, en segundo lugar, porque es tremendamente fácil acceder hoy en día a información independiente y fiable.

Existen múltiples páginas oficiales en la red de acceso a servicios públicos de salud de comunidades autónomas, o de diferentes hospitales públicos, o boletines de otros organismos o, incluso, blogs y profesionales individuales o grupos que, a través de las redes sociales, facilitan de forma desinteresada acceso a artículos científicos recientes o antiguos que permiten disponer de una enorme cantidad de información en poco tiempo y de forma gratuita (al menos, a los resúmenes de muchos artículos, todavía muchas revistas requieren suscripción para acceder al contenido completo). Ya en una entrada previa intentamos un resumen de muchas de dichas fuentes. Insistimos en que no se trata solo de opiniones particulares de profesionales o pacientes que llenan la red, sino de acceso a artículos publicados por revisión interpares o bien resúmenes y comentarios a dichos artículos. A título de ejemplo, señalar que todos los artículos reseñados en las ya más de cien entradas de este blog, se han obtenido sin necesidad de recurrir a ninguna empresa farmacéutica, de forma gratuita y sin excesivo gasto de tiempo (vamos, que seguro que se tarda más en viajar dos días a una reunión formativa donde en ningún caso te dirán nada contrario al fármaco de la empresa que te paga viaje, alojamiento e inscripción).

Se nos ha dicho en ocasiones que nuestra postura es radical y que, entre la información habitual de los visitadores comerciales y la información independiente que nosotros recogemos, se haría preciso alcanzar un cierto término medio, una equidistancia.

Pero no estamos de acuerdo en absoluto.

Aristóteles ya señalaba que la virtud estaba en el término medio, pero nos da que extrapolar eso a nuestro caso demuestra (aparte de no haber leído bien a Aristóteles) que algunos compañeros quieren no tener que renunciar a las ventajas de dicha interacción, o bien no tener que enfrentarse a los inconvenientes de una postura independiente como la nuestra. Por decirlo con un ejemplo sencillo: entre robar 1.000 millones de euros y no robar, la virtud no es robar 500. La virtud sería no robar nada y estaría claramente en ese extremo. A la hora de escoger entre información sesgada (y no nos referimos sólo a la visita médica, sino a gran parte de las supuestas actividades formativas a las que se invita a los profesionales) e información independiente, nos parece que no debería haber duda para decantarse por la información libre de intereses comerciales. Y aprovechamos para recordar que declarar los conflictos de interés no los desactiva en absoluto.

También se nos ha acusado en ocasiones de estar  en contra de los psicofármacos. Nada más absurdo. De hecho, en nuestra práctica cotidiana, usamos psicofármacos con gran frecuencia y los consideramos de enorme utilidad para nuestros pacientes en determinados casos. Pero, como profesionales sanitarios, necesitamos tener toda la información posible para valorar adecuadamente tanto la eficacia como la tolerancia y seguridad de los fármacos que prescribimos. Y, por ello, no podemos dejarnos adoctrinar y convencer por las empresas cuyo único interés, lógicamente, es la venta de su producto para aumentar sus beneficios, sino que debemos acceder a toda la información posible e incluso difundirla para que nuestros pacientes estén informados de las ventajas, pero también de los inconvenientes de los fármacos que les recomendamos tomar.

Y si surgen estudios que cuestionan la eficacia de algunos psicofármacos, o su seguridad, o que plantean que merezca o no la pena su coste en términos de resultados obtenidos, todo ello es información que necesitamos a la hora de hacer un adecuado balance riesgo-beneficio a la hora de cada prescripción concreta.

No es un debate simplista tipo psicofármacos sí - psicofármacos no, sino tal vez, dados muchos de los trabajos que hemos difundido antes y algunos de los que comentaremos hoy, plantearnos si es preciso usar, por ejemplo, dosis tan altas como se emplean a veces, o tanta politerapia, o durante tanto tiempo como se mantienen los tratamientos que, además, con frecuencia se prescriben fuera de las indicaciones aprobadas en ficha técnica. Ante el dilema psicofármacos sí o no, defenderíamos que sí, pero en los casos precisos, a las dosis mínimas eficaces, en monoterapia siempre que sea posible, dentro de las indicaciones pertinentes y sólo por el tiempo necesario. E informando a nuestros pacientes de lo que toman y para qué, porque tienen tanto derecho como cualquiera a dicha información.

Y vamos ya a los artículos que queríamos comentar:

El Journal of Clinical Psychiatry trae un trabajo, en 2013, sobre eficacia y seguridad a largo plazo de cuatro antipsicóticos atípicos en pacientes mayores de 40 años. Los antipsicóticos fueron aripiprazol, olanzapina, quetiapina y risperidona, empleados en 332 pacientes con psicosis asociada a esquizofrenia, trastornos del humor, trastorno por estrés postraumático o demencia. Los pacientes fueron seguidos por más de dos años, con valoraciones basales, a las seis semanas, doce semanas y luego cada doce semanas. La medicación se administró con dosis flexibles. Se midieron marcadores metabólicos (índice de masa corporal, presión arterial, glucemia, LDL colesterol, HDL colesterol y triglicéridos), cumplimiento del tratamiento, psicopatología, porcentaje de pacientes que desarrollan síndrome metabólico, efectos secundarios graves y no graves.

Los resultados del estudio llevaron a suspender la quetiapina a mitad del mismo por la alta incidencia de efectos secundarios graves. Los clínicos tendían a preferir aripiprazol y excluir olanzapina en pacientes con problemas metabólicos. Sin embargo, los grupos no difirieron en cambios longitudinales en parámetros metabólicos o en la mayoría de las otras medidas de resultado. Todos los resultados sugieren una alta tasa de discontinuación (26 semanas de media previas a la discontinuación), carencia de mejoría significativa en psicopatología y alta incidencia de síndrome metabólico (36,5% en el primer año) y de efectos secundarios graves (23,7%) y no graves (50,8%) para todos los antipsicóticos atípicos del estudio.

Los autores concluyen que, con un diseño que intenta imitar la práctica clínica habitual, encuentran una carencia de efectividad y una alta incidencia de efectos secundarios con cuatro antipiscóticos atípicos comúnmente prescritos en diferentes grupos diagnósticos en pacientes por encima de cuarenta años, con relativamente pocas diferencias entre los fármacos. Se requiere precaución en el uso de estos fármacos en pacientes de mediana y avanzada edad.

El segundo artículo que queremos reseñar apareció en el British Journal of Psychiatry en 2006. Se trata de un estudio sobre esquizofrenia y tratamiento neuroléptico en relación a la predicción de mortalidad en una muestra representativa de población de 7217 personas mayores de 30 años. En el periodo de seguimiento, de 17 años, 39 de las 99 personas con esquizofrenia que había en la muestra murieron. Tras ajustar por edad y género, el riesgo relativo de mortalidad entre los esquizofrénicos y el resto era de 2,84. Y tras ajustes adicionales por enfermedades somáticas, presión sanguínea, colesterol, índice de masa corporal, tabaquismo,  ejercicio, ingesta de alcohol y educación fue de 2,25.

El número de neurolépticos usados en el momento de la medición basal mostró una relación graduada con la mortalidad. Ajustando por edad, género, enfermedades somáticas y otros factores de riesgo potenciales de muerte prematura, el riesgo relativo fue 2,50 para el incremento de cada neuroléptico. La relación entre el número de neurolépticos administrados y la mortalidad era estadísticamente significativa. En los pacientes con esquizofrenia, ajustando por edad y género, los riesgos relativos según el número de neurolépticos que tomaban eran los siguientes: para los que no tomaban ningún neuroléptico, 1,29; para los que tomaban uno, 2,97; para los que tomaban dos, 3,21; y para los que tomaban tres o más, 6,83. La asociación permaneció estable a lo largo de todo el período de observación. El estudio concluye que hay una urgente necesidad de determinar si la alta mortalidad en la esquizofrenia es atribuible al trastorno en sí mismo o a la medicación antipsicótica.

El tercer artículo que comentaremos se publicó en diciembre de 2012 en la revista Schizophrenia Bulletin y es un metaanálisis de ensayos aleatorizados comparando medicación antipsicótica inyectable de larga duración con medicación antipsicótica oral, para la prevención de recaídas en esquizofrenia. Se llevó a cabo una revisión sistemática y metaanálisis de ensayos controlados y aleatorizados de al menos seis meses de duración, comparando ambos tipos de medicación.

Los resultados mostraron que los antipsicóticos inyectables de larga duración (en conjunto, tanto de primera como segunda generación) fueron similares a los orales para la prevención de recaídas. Dicho hallazgo fue confirmado también restringiendo el análisis a los estudios de más de un año de duración. Sin embargo, los estudios que emplearon antipsicóticos inyectables de larga duración de primera generación sí fueron superiores a la medicación oral en prevención de recaídas. El grupo de antipsicóticos inyectables de larga duración (en conjunto) tampoco fue superior a la medicación oral en resultados de discontinuación, discontinuación debida a efectos secundarios, ineficacia del fármaco, hospitalización y no adherencia. Sin embargo, los estudios con antipsicóticos inyectables de larga duración de primera generación sí observaron superioridad sobre la medicación oral, por ejemplo en hospitalización y eficacia del fármaco.

Por último, el cuarto de los artículos que queríamos comentar se publicó también en el Journal of Clinical Psychiatry en 2012, y es un estudio de coste y coste-efectividad en un ensayo aleatorizado de risperidona inyectable de acción prolongada en esquizofrenia. Un total de 369 pacientes con diagnóstico de esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo fueron aleatorizados a un grupo con risperidona inyectable de acción prolongada o a otro con medicación oral a elección del clínico. 

Los resultados del estudio mostraron que el grupo con risperidona inyectable no obtuvo mejores resultados en síntomas de esquizofrenia ni en la valoración de calidad de vida relacionada con la salud y, además, sufrió más efectos adversos. La risperidona inyectable incrementó significativamente los costes de medicación pero no redujo los costes hospitalarios o los costes totales de cuidado de salud ni mejoró los resultados y fue por consiguiente no costo-efectiva.

Hasta aquí, los artículos que queríamos comentar. Añadir sólo dos apuntes. Por un lado, estos trabajos no son, como ninguno, La Verdad Revelada, sino que tendrán, como todos, sus limitaciones metodológicas, pero aportan datos y hallazgos que tampoco pueden ser dejados de lado sin prestarles atención alguna. Deberán influir, en su justa medida, en la valoración de riesgos y beneficios que debemos hacer a la hora de prescribir un fármaco a un paciente. Y nos parece que ningún visitador comercial ni ninguna charla patrocinada por la industria hablará de estos trabajos. Por otro lado, en relación con las comparaciones entre antipsicóticos inyectables de larga duración de primera y segunda generación, tan escasas en la bibliografía científica, les recordamos la diferencia de costes, que ya saben que es uno de nuestros temas favoritos:

• Risperidona inyectables de larga duración (Risperdal Consta) a 100 mg/14 días: 10.452 euros por paciente y año.

• Paliperidona inyectable de larga duración (Xeplion) a 200 mg/28 días: 10.712 euros por paciente y año.

• Zuclopentixol depot (Cisordinol depot, Clopixol depot) a 400 mg/14 días: 429 euros por paciente y año.

• Éster palmítico de pipotiazina (Lonseren) a 200 mg/mes: 104 euros por paciente y año.

• Decanoato de flufenazina (Modecate) a 125 mg/mes: 91 euros por paciente y año.

Son comparaciones todas a dosis altas (por ejemplo, 5 ampollas de modecate al mes, que es el máximo en ficha técnica) pero hemos visto a veces prescritas dosis incluso más altas de risperdal consta (150 mg) o de xeplion (300 mg).

Menos mal que toda la promoción que hace la industria con los profesionales no nos influye a ninguno y todos valoramos objetivamente eficacia, seguridad, tolerancia y coste a la hora de prescribir uno u otro.