¿Son los neurolépticos de segunda generación buenos para el cerebro? (Philip Hickey)

En esta entrada de nuevo vamos a difundir un trabajo ajeno que creemos del máximo interés. Su autor es Philip Hickey, psicólogo y autor de un excelente blog titulado Behaviorism and Mental Health, que recomendamos encarecidamente. Hace unos meses publicó un artículo en el que revisaba bibliografía sobre la cuestión, tan de moda, de las presuntas propiedades de neuroprotección y neurogénesis de los antipsicóticos atípicos, que tan publicitadas son últimamente en nuestro entorno por ponentes a sueldo de las empresas farmacéuticos que comercializan, casualidades de la vida, antipsicóticos atípicos. El original, en inglés, lo pueden consultar aquí. Hemos intentado que nuestra traducción sea lo más correcta posible y haga justicia a tan esclarecedor texto, que reproducimos completo:

Hay un editorial del Dr.Henry Nasrallah en la edición del mes pasado [julio de 2013] de Current Psychiatry. El Dr. Nasrallah es el editor en jefe de la revista. El título del artículo es El haloperidol es claramente neurotóxico. ¿Debería ser prohibido?. La patente del haloperidol ha terminado hace mucho y existen versiones genéricas disponibles y nada caras.

Ésta es una cita del artículo del Dr. Nasrallah:

“Si los clínicos que usan estos fármacos con décadas de antigüedad se hubieran mantenido al tanto de la investigación médica y los avances en el conocimiento, nos daríamos cuenta de que es una parodia usar un fármaco perjudicial para el cerebro como el haloperidol cuando tenemos alternativas más seguras. Un masivo volumen de conocimiento ha emergido en los últimos 15 años acerca de la neurotoxicidad de los viejos neurolépticos, especialmente el haloperidol, conocimiento que era completamente desconocido antes. Los antipsicóticos de segunda generación han mostrado ser mucho más seguros para el cerebro que sus colegas de la generación más antigua (aunque no son más eficaces)”.

Cuando la segunda generación de fármacos fue lanzada en 1989, fue ampliamente afirmado por los psiquiatras (quienes tenían su “información” de los representantes farmacéuticos) que los graves efectos secundarios neurológicos de los viejos fármacos (por ejemplo, discinesia tardía, acatisia, etc.) no ocurrían con los productos más nuevos. Después de unos pocos años de prescribirlos, sin embargo, quedó claro que el daño neurológico sí ocurría con los fármacos más nuevos, y que no hay mucha diferencia entre viejos y nuevos en términos de frecuencia o intensidad de estos efectos. El estudio CATIE, por ejemplo, encontró:

“No hubo diferencias significativas entre los grupos en incidencia de efectos secundarios extrapiramidales, acatisia o trastornos del movimiento como se reflejó en las escalas de medidas de severidad”.

El Dr.Nasrallah, sin embargo, se anticipa a esta objeción con una nota a pie de página:

“El estudio Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness [CATIE] no incluyó ningún biomarcador de neurotoxicidad para comparar las elecciones de antipsicóticos nuevos y viejos cuando se diseñó en 1998, porque los efectos neurotóxicos de la generación más vieja no eran todavía conocidos”.

Esto es un invento psiquiátrico. Los biomarcadores de neurotoxicidad no son el único modo para valorar daño neurológico. El CATIE usó tres escalas separadas para valorar los efectos neurológicos: AIM global severity store (igual a o por encima de 2); Barnes Akathisia Rating Scale (puntuación global igual a o mayor de 3); Simpson-Angus Extrapyramidal Signs Scale (igual a o por encima de 1).

El mensaje que el Dr.Nasrallah está intentando promover es: no use haloperidol; use uno de los neurolépticos más nuevos. Los hallazgos del CATIE plantean un problema, así que él usa los biomarcadores de neurotoxicidad como una distracción para empujar el CATIE a la línea de banda.

Aquí hay otra cita:

“La evidencia para la grave neurotoxicidad del haloperidol y otros neurolépticos antiguos, comparados con los antipsicóticos atípicos, es sustancial y polifacética”.

El Dr.Nasrallah proporciona 28 referencias en apoyo de la neurotoxicidad del haloperidol y otros neurolépticos de primera generación. Yo no creo que nadie le discuta eso.

Pero él proporciona sólo una referencia para apoyar su afirmación de que los productos más nuevos están libres de este defecto:

Nandra K.S., Agius M. The difference between typical and atypical antipsychotics: the effects on neurogenesis. Psychiatria Danub. 2012; 24 (supp.1): 95-99.

Este estudio es una revisión de la literatura, y cita varios artículos del campo de la neurociencia. Pero Nandra y Agios no dicen sólo que los nuevos fármacos no sean neurotóxicos. Ellos van mucho más allá: dicen, o al menos sugieren, que los neurolépticos de segunda generación son neuroprotectores, y que promueven la neurogénesis. En otras palabras: los neurolépticos de segunda generación son no sólo no dañinos para el cerebro, sino que son realmente buenos para el cerebro; promueven la regeneración de tejido neural, y realmente ayudan a reparar el daño hecho por fármacos como el haloperidol.

Nandra y Agius citan tres artículos en apoyo de la aseveración neuroprotectora.

Nasrallah H.A., Hopkins T., Pixley S.K. Differential effects of antipsychotic and antidepressant drugs on neurogenic regions in rats. Brain Res 2010; 1354: 23-9. Epub 2010 Aug 1.

Parikh V., Khan M.M., Terry A., Mahadik S.P. Differential effects of typical and atypical antipsychotics on nerve growth factor and choline acetyltransferase expression in the cortex and nucleus basalis of rats. J Psychiatr Res 2004; 38: 521-9.

Wakade C.G., Mahadik S.P., Waller J.L., Chiu F.C. Atypical neuroleptics stimulate neurogenesis in adult rat brain. J Neurosci Res 2002; 69: 72-9.

Todos estos artículos son estudios en ratas, y sus conclusiones son presentadas de forma bastante precavida.

Nasrallah et al:

“Estos resultados muestran que la proliferación celular inducida por fármacos psicotrópicos ocurre en el OE [epitelio olfatorio] y cambios paralelos en el SVZ [zona subventricular] pero no en el DG [giro dentado]. Por consiguiente, el OE periférico puede servir como un representante para ciertas acciones inducidas por fármacos psicotrópicos en la proliferación celular del cerebro SVZ. Este modelo olfatorio puede ser empleado en investigación humana como un método para explorar los efectos de neurogénesis de varios tratamientos farmacológicos de trastornos neuropsiquiátricos”.

Parikh et al:

“El cruce adicional de los datos sugiere que ciertos fármacos antipsicóticos atípicos (por ejemplo, clozapina) pueden tener el potencial de prevenir o revertir los efectos deletéreos del haloperidol en sustratos neuroquímicos importantes de la función cognitiva”. (Negrita añadida).

Wakade et al:

“Nuestros resultados indican que los neurolépticos atípicos tienen un mecanismo de acción diferente a los mecanismos previamente propuestos, el cual podría explicar su rol en cognición mejorada en animales y en pacientes esquizofrénicos. Si es confirmado por futuros estudios, nuestros hallazgos pueden llevar a un uso ampliado de neurolépticos atípicos en otros trastornos neurodegenerativos para estimular el reemplazo y reparación neuronal”. (Negrita añadida).

Sin embargo, el Dr. Nasrallah concluye su editorial en Current Psychiatry respaldando sin reservas la hipótesis neuroprotectora, en relación a los nuevos neurolépticos.

“Los riesgos del fármaco [haloperidol] exceden ampliamente los beneficios, especialmente teniendo en cuenta la disponibilidad de antipsicóticos atípicos que han mostrado ejercer propiedades neuroprotectoras, tales como inducir neurogénesis e incrementar factores neurotróficos. Uno de nuestros primeros deberes como profesionales médicos es proteger a los pacientes de tratamientos dañinos que podrían exacerbar su discapacidad. Es tiempo de retirar este envejecido neuroléptico”.

No todo el mundo está de acuerdo en que los nuevos fármacos sean benévolos sobre el cerebro. Joanna Moncrieff, una psiquiatra del Reino Unido, en un artículo en 2011 en el British Journal of Psychiatry (Questioning the “neuroprotective” hypotheses: does drug treatment prevent brain damage in early psychosis or schizophrenia?) expone:

“Sostengo que hay poca evidencia que apoye el punto de vista de que los antipsicóticos, de vieja o nueva generación, sean “neuroprotectores”, y alguna evidencia de que los propios fármacos pueden ser responsables de la disminución de materia cerebral observada en algunos estudios”.

De forma similar, Peluso et al, en Extrapyramidal motor side-effects of first-and second- generation antipsychotic drugs:

“La mejoría esperada en el perfil EPS para los participantes aleatorizados a fármacos de segunda generación no se encontró; el pronóstico a 1 año de aquéllos en el grupo de primera generación no fue peor en esos términos”.

(EPS se refiere al sistema extrapiramidal. Éste es el sistema de neuronas que nos permite realizar movimientos motores finos. La discinesia tardía resulta de daño inducido por fármacos al sistema extrapiramidal).

Keefe et al, trabajando con los datos del CATIE y poniendo el foco en los efectos neurocognitivos, encontraron que los nuevos antipsicóticos no fueron más seguros con respecto a esto que perfenazina, un neuroléptico antiguo que ha sido usado durante décadas.

La gran pregunta en todo esto es: ¿por qué un eminente psiquiatra como el Dr.Nasrallah está pidiendo una prohibición sobre el haloperidol y respaldando, sin reservas, las pretensiones neuroprotectoras de los nuevos fármacos, incluso aunque esta última pretensión es, como mínimo, todavía materia de debate?

Yo no sé la respuesta a esta pregunta, pero aquí hay algunas pistas que pueden ser relevantes.

1. Según Dollars for Docs, el Dr.Nasrallah recibió 897.079 dólares de varias compañías farmacéuticas entre 2009 y 2012. De hecho, Dollars for Docs lista al Dr.Nasrallah como el séptimo más elevado cobrador en su lista de Top Earners, médicos que recibieron dinero por hablar y ser consultores para compañías farmacéuticas.

2. Otros miembros del staff editorial de Current Psychiatry también recibieron sumas sustanciales de dinero de compañías farmacéuticas (también según Dollars for Docs).

169.324 dólares: Joseph Goldberg, Editor Adjunto, 2009-12.

17.303 dólares: Robert A. Kowatch, Editor de Sección, 2010.

80.178 dólares: George Grossberg, Editor de Sección, 2010-12.

298.738 dólares: Sheldon Preskorn, Editor de Sección, 2009-12.

401.278 dólares: Robert Anthenelli, Editor de Sección, 2009-12.

46.423 dólares: Dale D`Mello, Editor de Departamento, 2010-11.

394.376 dólares: Leslie Lundt, Editor de Departamento, 2009-12.

134.037 dólares: Robert McCarron, Editor de Sección, 2009-12.

3. Current Psychiatry lleva publicidad de compañías farmacéuticas. Ellos cobran 7.200 dólares por un anuncio de una página completa a cuatro colores. En el número en cuestión (Julio 2013), hay un anuncio de Abilify sobre la tabla de contenidos. Abilify (aripiprazol) es un neuroléptico de segunda generación.

4. Un suministro de 30 días de comprimidos de haloperidol (a 5 mg/d) cuesta sobre 4 dólares. Un suministro de 30 días de comprimidos de aripiprazol (a 10 mg/d) cuesta sobre 1.424 dólares. [GoodRx]

¿Podría ser -podría tal vez ser- que el problema real con el haloperidol no sea su neurotoxicidad (que aparentemente no molestó demasiado al Dr.Nasrallah en los viejos tiempos), sino más bien su precio? ¡Es demasiado barato! Cada vez que un psiquiatra escribe una prescripción de haloperidol, 1.420 dólares se van al diablo.

Pero yo estoy seguro que un eminente psiquiatra como el Dr.Nasrallah no sería influido por tales sórdidas consideraciones. Es digno de atención, sin embargo, que él haya recibido “pagos de consultoría” de Lundbeck, el fabricante del aripiprazol (Abilify).

Al pie de la cabecera de Current Psychiatry dice:

“Publicado a través de una colaboración educativa con la Universidad de Cincinnati”.

A lo cual yo sólo puedo decir: si esto es educación, odiaría ver la propaganda.

El propósito de este post es llamar la atención ante los conflictos de interés en esta materia. Y no estoy defendiendo el haloperidol. Desde mi punto de vista, todos los neurolépticos –viejos y nuevos- son neurotóxicos.

Casualmente, Sandra Steingard ha escrito también un post (Haloperidol is Neurotoxic), sobre el artículo del Dr.Nasrallah. Está en Mad in America. Hay algún solapamiento entre nuestros dos artículos, aunque la Dra. Steingard plantea algunas cuestiones que no se me habían ocurrido a mí, y su post es una lectura de gran valor.


Philip Hickey, 4 de Agosto de 2013.