Qué cosas dice el "British Journal of Psychiatry" sobre antipsicóticos...

Ustedes saben que la cuestión de los antipsicóticos y su habitual clasificación entre típicos y atípicos, en relación con su eficacia, tolerancia y coste, siempre nos ha interesado. Hoy, atrapados en plena marea alta de Xeplión (el más caro de los neurolépticos hasta la fecha, sin datos de mayor eficacia ni mejor tolerancia que otros y, evidentemente, menos seguro por ser menos conocido), queremos de nuevo escribir acerca de estos fármacos. Sin embargo, no vamos a dar nuestra opinión ni argumento propio alguno porque, al fin y al cabo, ¿quiénes somos nosotros, pobres profesionales de provincias sin título rimbombante alguno que mostrar?. No, hoy nada de opiniones polémicas de los listillos estos de postPsiquiatría que a saber qué querrán conseguir con esto del blog... Nos limitaremos a resumir un par de artículos aparecidos recientemente en la revistilla ésa sin importancia llamada British Journal of Psychiatry, publicación del Royal College of Psychiatrists.

El primer artículo que queremos comentar se titula "El auge y caída de los antipsicóticos atípicos", y fue publicado en 2011 por Tim Kendall. El profesor Kendall es el director del National Collaborating Centre for Mental Health, director médico y psiquiatra consultor del Sheffield Health and Social Care NHS Foundation Trust, y profesor del University College London. A continuación, resumiremos su trabajo (la negrita es nuestra):

Girgis et al informan el resultado de un ensayo clínico controlado aleatorizado de nueve años de duración que comparó clorpromazina, el primer antipsicótico "típico", con clozapina, el primer antipsicótico "atípico". Se llevó a cabo en 160 personas, no tratadas previamente, con primer episodio de esquizofrenia. Creyendo que los atípicos eran más eficaces, tenían menos efectos secundarios y podían incluso ser "neuroprotectores", disminuyendo el deterioro a largo plazo y los síntomas negativos a menudo asociados con la esquizofrenia, los autores hipotetizaron hace 10 años que los pacientes aleatorizados a clozapina tendrían mejores resultados a largo plazo que aquéllos aleatorizados a clorpromazina. La respuesta corta es que no hay mucha diferencia.

Aunque la clozapina puede ser mejor tolerada, no hubo diferencias en medidas de resultados primarios, incluyendo tiempo hasta la remisión, tiempo pasado en remisión y severidad sintomática. Girgis et al aclaran un poco la niebla generada por la gran cantidad de datos de ensayos clínicos inteligentemente construidos y selectivamente publicados apoyando una estrategia de marketing de "humo y espejos", que ha apuntalado nuestro malentendido colectivo acerca de los denominados antipsicóticos atípicos.

Con la excepción de la clozapina para la esquizofrenia resistente al tratamiento, los atípicos, como grupo, no son más eficaces que los típicos para la esquizofrenia, sea crónica o aguda, en primer episodio o sucesivo, para el episodio agudo o para promover la recuperación y, a partir del estudio de Girgis et al, probablemente tampoco a largo plazo cuando se usan desde el primer episodio en adelante. No hay duda de que hay diferencias entre los antipsicóticos individuales en términos de potencia, eficacia y efectos secundarios. Pero estas diferencias han sido exageradas y sistemáticamente vinculadas a un efecto de clase de los atípicos.

La historia de los antipsicóticos atípicos es un relato acerca del triunfo de las ganancias sobre el beneficio del paciente, del marketing sobre la ética. Durante los pasados 15-20 años, la mayoría de los psiquiatras han mantenido el punto de vista de que los antipsicóticos atípicos son más eficaces y seguros que los típicos más antiguos. ¿Dónde están las pruebas de que hay estructuras químicas unificadoras o diferencias clínicamente importantes en cuanto a eficacia o efectividad de "neurolépticos", "tranquilizantes mayores" y antipsicóticos  "convencionales", "típicos", "atípicos", "de primera generación" y "de segunda generación"? ¿Esta terminología cambiante es parte de la niebla generada por las compañías farmacéuticas para aumentar sus ganancias por la simple ecuación de que "nuevo es mejor"? Quizás la importancia de estas "clases" está no en su utilidad científica o médica, sino en que son un ejemplo de algunos de los marketing más efectivos en la historia farmacéutica.

En su momento, el concepto de atipicidad, asociado con la reaparición de la clozapina, dio esperanza de que habría una clase de fármacos con efectos secundarios menos severos, especialmente efectos extrapiramidales y discinesia tardía. La atipicidad también proporcionó una herramienta de marketing poderosa para la industria. Aparecieron numerosos atípicos nuevos, cada uno reclamando tener un mecanismo de acción diferente, y cada uno reclamando mayor eficacia y/o menores efectos secundarios. Muchos psiquiatras, especialmente investigadores estrechamente conectados con la industria farmacéutica, afirmaron que la aparición de los atípicos era una revolución en el tratamiento e investigación de la esquizofrenia comparable a la introducción de la clorpromazina, el primer antipsicótico.

Las dudas acerca de la superioridad de los atípicos aparecieron hace 10 años. Geddes et al publicaron un artículo sugiriendo que la aparente superioridad de los atípicos era el resultado de no comparar los fármacos de igual a igual. Muchos de los ensayos (principalmente esponsorizados por compañías farmacéuticas) comparaban dosis moderadas de un atípico con dosis más altas de un típico potente como haloperidol. El fármaco atípico de ese modo parecía ser más eficaz (por ejemplo, menores abandonos en un análisis por intención de tratar) y se asociaban con tasas comparativamente más bajas de síntomas extrapiramidales. Los autores estimaron que si la dosis del antipsicótico típico hubiera sido de 12 mg o menos de haloperidol (o equivalente) no hubiera habido diferencia en eficacia o tolerabilidad global.

Más recientemente, dos estudios sobre efectividad compararon típicos y atípicos, proporcionando confirmación de que no hay diferencias claras en efectividad entre clases (Kendall se refiere a los estudios CATIE y CUtLASS, de los que hablamos en una entrada previa). Que no hay consistentes diferencias entre típicos y atípicos ha sido confirmado en un reciente metaanálisis de 150 ensayos clínicos de estos fármacos.

En la recientemente revisada guía NICE sobre esquizofrenia también se encontró que no había diferencias consistentes entre típicos y atípicos. Los efectos secundarios variaban de fármaco a fármaco y no eran determinados por la clase. Todos los antipsicóticos se asociaron con efectos secundarios potencialmente serios y relacionados con la dosis. Aunque algunos de los nuevos fármacos se asociaron con tasas más bajas de síntomas extrapiramidales y discinesia tardía, también se relacionaron con fechos secundarios diferentes e igualmente graves tales como diabetes.

En el año 2003, el coste de los antipsicóticos en EEUU igualó el coste de pagar a todos sus psiquiatras. La historia de los atípicos no es una historia de descubrimiento y progreso clínico, es una historia de clases inventadas, dinero y marketing. Con la reputación de la industria dañada por la evidencia de publicación selectiva y sus efectos deletéreos, costará que los psiquiatras sean persuadidos de que el próximo nuevo descubrimiento de un fármaco o una clase será algo más que una táctica cínica para generar ganancias. Mientras tanto, quizás podamos acabar con las muy caras etiquetas de "atípicos" o "segunda generación": todos ellos son simplemente antipsicóticos.

Hasta aquí, nuestro resumen del artículo de Tim Kendall. Hemos enlazado en el texto algunas de las fuentes bibliográficas que cita, por considerarlas de especial interés. A continuación, resumiremos también otro artículo publicado en el British Journal of Psychiatry en 2011, escrito por Johanna Moncrieff, que trabaja como psiquiatra en el University College London y en el North East London Foundation Trust. Es autora de varios libros y artículos muy interesantes, desgraciadamente todavía no traducidos al castellano (hasta donde sabemos). Pueden encontrar traducidos dos de los capítulos de uno de sus libros en el blog TecnoRemedio (aquí y aquí), y creemos que merece mucho la pena leerlos. Pero ahora continuaremos con nuestro resumen de su artículo titulado "Cuestionando la hipótesis "neuroprotectora": ¿el tratamiento farmacológico  previene el daño cerebral en la psicosis temprana o en la esquizofrenia?":

Datos de Inglaterra y EEUU indican incrementos muy importantes en las tasas de prescripción de antipsicóticos a gente joven en los últimos años. La ideas acerca de los beneficios del tratamiento farmacológico temprano en la psicosis, junto con otros factores tales como el marketing del trastorno bipolar, es probable que hayan contribuido a incrementar la prescripción de estos fármacos.

La importancia de empezar el tratamiento farmacológico pronto, y de continuar tratando a personan que querrían parar, es a menudo justificado por la prevalen creencia de que la esquizofrenia o la psicosis implican una pérdida progresiva de tejido cerebral que puede ser detenido o reducido por el tratamiento con fármacos antipsicóticos. En consecuencia, a veces se hace referencia a estos fármacos como poseedores de propiedades "neuroprotectoras". Esta creencia se funda en una serie de pruebas, todas las cuales son discutibles y abiertas a otras interpretaciones.

La principal área de apoyo a la hipótesis de "neuroprotección" es la investigación de imagen cerebral, que muestra que las personas con esquizofrenia o psicosis presentan una progresiva reducción en el volumen cerebral y un aumento de los ventrículos y el líquido cefalorraquídeo. Todos estos estudios, sin embargo, se han hecho en personas que han tomado medicación antipsicótica durante largo tiempo.

La gran mayoría de estudios de individuos que no han tomado tratamiento o lo han recibido sólo de forma mínima, no muestran el déficit global en volumen cerebral comúnmente asociado con pacientes que sí han recibido tratamiento farmacológico, incluyendo, y es lo más importante, los tres únicos estudios que analizan personas con enfermedades de larga evolución que no han estado expuestas a tratamiento farmacológico.

Otro grupo de indicios frecuentemente citado para defender la hipótesis de que la esquizofrenia surge de una patología cerebral progresiva que puede ser detenida por el tratamiento farmacológico, es la asociación encontrada en algunos estudios (aunque no en todos) entre la duración de la psicosis no tratada y el pronóstico. Sin embargo, ha sido ampliamente reconocido que los casos con un curso temprano largo e insidioso son frecuentemente más graves que aquéllos con un comienzo repentino. La duración de la psicosis no tratada está fuertemente relacionada con la forma de comienzo y otras características de la psicosis misma, que hace probable que sea simplemente una medida de la mayor severidad de la enfermedad subyacente. La investigación sobre duración de la psicosis no tratada y pronóstico no ha controlado adecuadamente la forma de comienzo y otros factores potenciales de confusión.

Ensayos clínicos sobre intervención temprana han mostrado algunos resultados positivos, pero no han analizado el papel de la medicación respecto a otros aspectos de la intervención, y los resultados a largo plazo son decepcionantes. Dos ensayos clínicos de tratamiento farmacológico para personas jóvenes en alto riesgo de psicosis sugirieron que la tasa de conversión a psicosis se redujo , aunque no de forma estadísticamente significativa en el más largo de los dos estudios. Un estudio naturalístico más largo ha encontrado, hasta ahora, que el tratamiento farmacológico no ha reducido el comienzo de la psicosis.

En lo referente a pruebas de neuroprotección, la evidencia disponible sobre antipsicóticos no ha demostrado de forma consistente esa clase de efectos. Los antipsicóticos, particularmente los atípicos, tienen efectos en la función cognitiva que también son citados como pruebas de sus propiedades neuroprotectoras, pero no se sabe si cualquier antipsicótico puede o no mejorar la función cognitiva de forma independiente de los síntomas. El supuesto efecto superior de los antipsicóticos atípicos ha sido también cuestionado por los hallazgos del estudio CATIE, en el que las mayores mejoras en función cognitiva a largo plazo se vieron en el grupo de perfenazina.

En contraposición con las ideas de "neuroprotección", hay indicios que sugieren que los antipsicóticos reducen el volumen de tejido cerebral, y es sabido que causan el síndrome cerebral conocido como discinesia tardía. La investigación sugiere que además de con movimientos involuntarios, la discinesia tardía se asocia con deterioro cognitivo general, sugiriendo que los antipsicóticos pueden inducir disfunción cerebral generalizada.

Los antipsicóticos son indudablemente útiles en la supresión de síntomas de las enfermedades psicóticas, pero las evidencias presentadas aquí sugieren que hay poca base para creer que revierten un proceso neurodegenerativo subyacente en las personas con esquizofrenia o psicosis. Los estudios neuropatológicos no apoyan la idea de que los fármacos antipsicóticos, incluyendo los atípicos, tengan efectos neuroprotectores. Algunas investigaciones sugieren que pueden incluso contribuir a la disminución en el volumen cerebral vista en gente con estos diagnósticos, y se sabe que inducen daño neurológico en forma de discinesia tardía en algunos casos a largo plazo. La idea de que los fármacos antipsicóticos son neuroprotectores no debería por lo tanto ser usada como justificación para iniciar o continuar su prescripción , si otras consideraciones no apoyan también su uso. Los psiquiatras deberían ser particularmente cautos acerca del uso de antipsicóticos en los estadíos tempranos o prodrómicos de la psicosis donde, como otros han señalado, existe el potencial de hacer mucho daño.

Hasta aquí, el artículo de Moncrieff. Hemos también enlazado las referencias bibliográficas que juzgamos más interesantes para que también puedan ser consultadas. La cuestión de la posible iatrogenia asociada al uso de antipsicóticos, así como la falta de ventajas claras de los atípicos frente a los típicos, está de gran actualidad últimamente. En los días en que hemos preparado esta entrada, dos nuevas publicaciones se han sumado a esta corriente crítica: por un lado un artículo de PLoS Medicine que descubre un sesgo de publicación en lo referente a estudios de eficacia de antipsicóticos atípicos, con varios de resultados negativos no publicados; y por otro lado, un nuevo artículo del British Journal of Psychiatry comparando efectos secundarios exptrapiramidales de antipsicóticos típicos frente a atípicos. Reproducimos de las conclusiones de este segundo trabajo:

La mejoría esperada en el perfil de efectos extrapiramidales para los participantes aleatorizados a fármacos de segunda generación no fue encontrada; el pronóstico a 1 año de aquellos en el grupo de primera generación no fue peor. El lugar de la prescripción cuidadosa de fármacos de primera generación en la práctica contemporánea permanece pendiente de definición, potencialmente mejorando la efectividad clínica y evitando trastornos metabólicos (que disminuyen la esperanza de vida) en algunos pacientes habitualmente tratados con la estrecha gama de antipsicóticos de segunda generación usados en la práctica rutinaria.

En fin, como prometimos al principio de la entrada, no hemos dado opinión ni argumento propio alguno, limitándonos a resumir y enlazar algunos artículos recientes publicados, en revistas de sobrado prestigio como habrán visto, sobre antipsicóticos. Uno diría, siendo todos tan biologicistas, científicos y basados en la evidencia como somos en la psiquiatría actual, que todos estos trabajos deberían marcar un cierto cambio en las tendencias de prescripción. Una reflexión, tal vez, que se detuviera en cuidadosos análisis de riesgos y beneficios antes de aumentar dosis, de combinar fármacos, de prescribir fuera de indicación... Pero no vemos mucho de dicho cambio ni tenemos noticias de que dicha reflexión sea grande.

¿Habrá algún interés en conflicto que impida a (algunos de) los profesionales de la psiquiatría actual prestar atención y detenerse a pensar sobre estos asuntos?