jueves, 8 de septiembre de 2022

Esketamina y su lugar en la terapéutica: datos para una valoración objetiva y apuntes sobre el coste de oportunidad (Norte de salud mental nº 67)

Acabamos de publicar (junto a Vicente Campelo y Miguel Hernández) un artículo en la revista Norte de Salud Mental (aquí) en el que hacemos una revisión sobre la esketamina que creemos puede ser de interés. Dejamos el texto a continuación con enlaces a las referencias bibliográficas.


 

En 2019 se aprobó, tanto por parte de la FDA americana como de la EMA europea, el fármaco Spravato, cuyo principio activo es la esketamina. Se trata de un nuevo fármaco antidepresivo (derivado de la ketamina) de aplicación intranasal con indicación en depresión resistente. Por otra parte, en nuestro país, en la reunión de diciembre de 2021, la Comisión Interministerial de Precios de los Medicamentos decidió:

"[...] la no inclusión de este medicamento en la prestación farmacéutica del SNS teniendo en cuenta las incertidumbres respecto a su valor terapéutico y criterios de racionalización del gasto público destinado a prestación farmacéutica e impacto presupuestario en el SNS."

Tras esta decisión, que parece no ser definitiva, se ha abierto un intenso debate y, nos atreveríamos a decir, una también intensa campaña en medios de comunicación de masas, con noticias sobre la gran prevalencia de depresión resistente al tratamiento en nuestro entorno, artículos sobre las terribles cifras de suicidios que tenemos e, incluso, algún que otro texto criticando al gobierno por no financiar este fármaco por ser demasiado caro. 

Para la opinión pública, nos tememos, va a ser fácil enlazar los puntos que los medios muestran (de una manera que recuerda campañas previas de concienciación ante algún trastorno simultáneamente a la aparición del nuevo fármaco que iba a solucionarlo, como vimos aquí), y se llegará a la conclusión de que, por ahorrar unos cuantos euros, al gobierno no le importa que la gente no se cure de depresiones terribles y no le preocupa evitar miles de suicidios. Sin embargo, como nosotros somos profesionales de la salud mental, vamos a intentar profundizar un poco más en el tema más allá de lo que nos plantea la prensa (o la publicidad del laboratorio fabricante, que de todo hay) y este es el objeto de este escrito.

El primer sitio donde buscar información sobre este fármaco es su ficha técnica, que tenemos disponible aquí. La indicación terapéutica de la esketamina (cuyo nombre comercial es Spravato) sería la siguiente:

"Spravato, en combinación con un ISRS o IRSN, está indicado en adultos con trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento, que no han respondido al menos a dos tratamientos diferentes con antidepresivos en el episodio depresivo moderado o grave actual.

Spravato, administrado de forma conjunta con terapia antidepresiva oral, está indicado en adultos con un episodio de trastorno depresivo mayor de moderado a grave, como tratamiento agudo a corto plazo, para la rápida reducción de los síntomas depresivos, los cuales de acuerdo al criterio clínico constituyen una emergencia psiquiátrica."

El fármaco está aprobado por las agencia reguladoras americana, europea y británica. Lo que falta en España es el acuerdo para su financiación con el Ministerio que, como vimos, no lo ve oportuno en base a incertidumbres sobre su valor terapéutico y su elevado precio. Pese a esto, la actual legislación permite su empleo solicitándolo como medicación compasiva y nos consta que, al menos en nuestro entorno, ya se ha aplicado en alguna ocasión.

Estudiaremos primero la cuestión del valor terapéutico de la esketamina, así como su perfil de efectos adversos, tiempo habrá luego de hablar del precio. No hemos hecho aquí una revisión sistemática de la bibliografía, pero sí vamos a resumir los estudios que se recogen en la guía aprobada por la FDA, en alguna revisión sistemática disponible en castellano o, con gran detalle, en un documento de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH). También hemos incluido algún trabajo posterior a las citadas revisiones que creemos de interés. Los estudios son los siguientes.


  • El estudio NCT02418585 o TRANSFORM 2 fue un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (un grupo estaba con esketamina más un antidepresivo y el otro grupo con placebo más un antidepresivo), de 4 semanas de duración, que obtuvo una mejoría de 4 puntos en la escala MADRS de depresión (lo cual fue estadísticamente significativo pero, tratándose de una escala que va de 0 a 60, no nos parece muy impresionante a nivel clínico). Se comparó también la proporción de pacientes que conseguían una disminución de más del 50% en la escala el día 2 y lo mantenían hasta el 28, pero no hubo aquí diferencia entre los dos grupos. En el grupo con esketamina y antidepresivo hubo un 69,3% de pacientes respondedores por un 52% en el grupo de placebo más antidepresivo (comentaremos que una diferencia del 17,3% tampoco nos parece espectacular). En cuanto a pacientes en remisión, fueron el 52,5% para el brazo de esketamina por un 31% para el brazo placebo, con una diferencia entre ellos de un no demasiado impresionante 21,5%. Se podría además señalar que el doble ciego es difícil de mantener en un fármaco que tiende a producir síntomas disociativos, ante los cuales quedaría roto el enmascaramiento tanto para paciente como para investigador, lo cual puede inducir un efecto placebo aumentado por la expectativa propia de saberse en el grupo experimental. En cuanto a efectos adversos y teniendo en cuenta que el estudio tuvo una duración de solo 4 semanas, no hubo evidencia clara de signos de abstinencia observados tras 1 o 2 semanas después del cese de tratamiento con esketamina ni hubo informes de abuso de sustancias o craving durante el seguimiento. No se observaron cambios clínicamente significativos en el ECG durante el estudio, ni síntomas o efectos adversos relacionados con psicosis. Los efectos adversos más frecuentes (más del 15% de pacientes) fueron náuseas, disociación, vértigo y mareos. Además y por señalarlo todo, como pueden comprobar en el enlace al artículo que publica el estudio, varios de los autores trabajan directamente para Janssen, la empresa que fabrica el producto. Lo cual no decimos que reste credibilidad, pero estarán de acuerdo con nosotros en que tampoco la suma.

  • El estudio NCT02493868 o SUSTAIN 1 fue un ensayo clínico aleatorizado y doble ciego. Se valoró tiempo hasta recaída en pacientes que previamente habían alcanzado remisión o respuesta con esketamina, a los que tras 16 semanas se aleatorizaba a suspensión y paso a placebo (al parecer de forma brusca con lo que podemos suponer que podría haber habido fenómenos de abstinencia por retirada) o mantenimiento. De los pacientes con esketamina recayó el 26,7% y de los pacientes con placebo recayó el 45,3%, es decir, tenemos una diferencia del 18,6%. De los pacientes que habían alcanzado respuesta estable, recayó el 25,8% en el grupo de esketamina y el 57,6% del grupo placebo, con una diferencia entre ellos de 31,8%. Si además tenemos en cuenta que parte de las recaídas en el grupo placebo podrían deberse a fenómenos de retirada brusca y no propiamente a recaídas del cuadro depresivo previo, los resultados podrían incluso ser peores. En su evaluación, la SEFH comenta que en uno de los centros participantes el porcentaje de recaídas en el grupo placebo fue del 100% y que sin este anómalo resultado, el conjunto del estudio no alcanzaría la significación estadística. En cuanto a los efectos adversos, los cinco más frecuentemente reportados entre los pacientes en el brazo de la esketamina fueron disgeusia, vértigo, disociación, somnolencia y mareo, todos ellos de carácter transitorio y la mayoría fueron leves o moderados. Se observó un aumento transitorio en la presión arterial tras la administración de la esketamina, apareciendo un pico en los niveles a los cuarenta minutos de la administración, que generalmente se resolvió a la hora y media. Los síntomas disociativos empezaron al poco tiempo de la administración de la esketamina, observándose el pico a los cuarenta minutos, y resolviéndose a la hora y media generalmente. Por último, en cuanto a la autoría, también varios de los autores son empleados de Janssen y diremos, como curiosidad que pueden comprobar en el enlace, que la declaración de conflictos de interés es más larga que el abstract del artículo.

  • El estudio NCT02417064 o TRANSFORM 1 fue un ensayo clínico a corto plazo con esketamina más un antidepresivo versus placebo más un antidepresivo. La variable primaria de eficacia fue el cambio en la puntuación de la MADRS en el día 28 con la dosis de 84 mg. No se obtuvo una diferencia estadísticamente significativa. Nos parece llamativo que, pese a ello, los autores (varios también empleados de la empresa fabricante) concluyen que este estudio proporciona evidencias que apoyan la eficacia de esketamina como un nuevo antidepresivo de acción rápida para pacientes con depresión resistente al tratamiento. Qué cosas. Efectos secundarios en el grupo de la esketamina con frecuencia superior al 10% fueron: náuseas, disociación, mareos, vértigos, hipoestesias y parestesias.

  • El estudio NCT02422186 o TRANSFORM 3 fue un ensayo clínico a corto plazo llevado a cabo en pacientes ≥ 65 años con esketamina más un antidepresivo comparado con placebo más un antidepresivo. No se obtuvo significación estadística para la variable principal del estudio. Se observaron en más del 10% de pacientes los siguientes efectos adversos: disociación, náuseas y mareos.

  • El estudio NCT02497287 o SUSTAIN 2 fue un ensayo abierto a largo plazo (52 semanas) sin brazo de placebo comparador (con lo que, en nuestra opinión, difícilmente se podrá decir nada acerca de la eficacia de la intervención). El objetivo principal fue evaluar la seguridad y tolerabilidad a largo plazo de la esketamina más un antidepresivo oral. Tras el estudio, se observó un perfil de efectos adversos consistente con el resto de los estudios, siendo los más frecuentes (todos ellos por encima del 10% de pacientes): mareos, disociación, náuseas, cefalea y somnolencia. El objetivo secundario fue evaluar a largo plazo la eficacia de este tratamiento. Según la puntuación total de la MADRS en el punto final el 76,5% consiguió la repuesta y el 58,2% de los pacientes obtuvo la remisión. Sin embargo y como hemos señalado, carecemos de grupo placebo para comparar.

  • El estudio NCT01998958 o SYNAPSE 1 fue un estudio en fase 2, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo. Las conclusiones de los autores fueron que el efecto antidepresivo fue rápido en comenzar y relacionado con la dosis. En cuanto a efectos secundarios, en el grupo de esketamina versus el de placebo se observaron los siguientes hallazgos: mareos (36% vs 3%), disociación (20% vs 3%) y hipoestesia oral (13% vs 0%).

  • El estudio NCT02133001 o SUI2001 fue un ensayo clínico doble ciego y aleatorizado que comparó esketamina versus placebo a 4 semanas en pacientes en inminente riesgo de suicidio (a diferencia de todos los estudios previos, que excluían a pacientes con ideación o antecedentes suicidas recientes). Se observó una mejoría significativamente mayor en la puntuación MADRS en el grupo de esketamina en comparación con el grupo de placebo a las 4 horas y a las 24 horas, pero no en el día 25. También se observó una mejoría significativamente mayor en el grupo de esketamina en la puntuación de pensamientos suicidas de la MADRS a las 4 horas, pero no a las 24 horas o en el día 25. Las reducciones entre grupos en el juicio global clínico de las puntuaciones de riesgo de suicidio no fueron estadísticamente diferentes en ningún momento. Los eventos adversos más comunes entre los participantes del grupo de esketamina fueron náuseas, mareos, vómitos, disociación, sabor desagradable y dolor de cabeza.

  • Analizamos conjuntamente, siguiendo la ficha de la FDA, los estudios NCT03039192 o ASPIRE I y NCT03097133 o ASPIRE II. Se trata de dos ensayos clínicos idénticos, a corto plazo (4 semanas), aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, en adultos con trastorno depresivo de moderado a grave que tenían pensamientos e intenciones suicidas activas. Todos los pacientes recibieron un tratamiento estándar de atención integral, incluida una hospitalización psiquiátrica inicial y un antidepresivo oral recién iniciado u optimizado. Después de completar el período de tratamiento de 4 semanas, el seguimiento continuó hasta el día 90. La medida de eficacia principal fue el cambio desde el inicio en la puntuación total MADRS a las 24 horas después de la primera dosis (día 2). En ambos estudios, esketamina demostró una superioridad estadística en la medida de eficacia primaria. La medida de eficacia secundaria fue el cambio en la puntuación de la Impresión clínica global de la gravedad del suicidio - Revisada (CGI-SS-r) 24 horas después de la primera dosis (día 2), que se utiliza para evaluar la gravedad actual de los pensamientos y comportamientos suicidas de un paciente. En ambos estudios, esketamina no demostró superioridad en comparación con el placebo.

  • El estudio NCT02918318 es un ensayo clínico aleatorizado en pacientes afectos de depresión resistente, en dos grupos, uno con esketamina más antidepresivo y otro con placebo más antidepresivo, en población japonesa adulta. Tanto en los pacientes aleatorizados a esketamina como a placebo, las puntuaciones totales de la MADRS disminuyeron desde el inicio hasta el día 28, lo que indica una mejoría en los síntomas depresivos; sin embargo, la diferencia entre los grupos de esketamina y placebo no fue estadísticamente significativa. Los eventos adversos del tratamiento más comunes en el grupo de esketamina (incidencias que oscilaron entre 12,3 y 41,0 %) fueron aumento de la presión arterial, disociación, mareos, somnolencia, náuseas, hipoestesia, vértigo y dolor de cabeza; la incidencia de cada uno de estos eventos fue más de dos veces mayor que la incidencia correspondiente en el grupo de placebo. La conclusión fue que no se estableció la eficacia de esketamina más antidepresivo oral en pacientes japoneses con depresión resistente al tratamiento.

  • En la revista Psychotherapy and Psychosomatics se publicó un artículo en 2021 titulado "Preocupaciones de seguridad posteriores a la comercialización con esketamina: un análisis de desproporcionalidad de informes espontáneos enviados al sistema de informes de eventos adversos de la FDA". El trabajo utiliza la base de datos del sistema de notificación de eventos adversos (FAERS) de la FDA (marzo de 2019 a marzo de 2020), y analiza los eventos adversos relacionados con la esketamina para detectar y caracterizar las señales de seguridad relevantes. Como resultado, se observa que la base de datos FAERS contenía 962 casos de efectos adversos relacionados con esketamina, con señales detectadas para varios efectos adversos, como disociación, sedación, sensación de embriaguez, ideación suicida y suicidio consumado. Las señales de ideación suicida y autolesiva, pero no de intento de suicidio ni de suicidio consumado, permanecieron cuando se comparó esketamina con venlafaxina. Las mujeres, por un lado, y los pacientes que recibieron polifarmacia antidepresiva, medicación concomitante con estabilizadores del estado de ánimo, antipsicóticos, benzodiazepinas o medicamentos somáticos, por otro, tenían más probabilidades de sufrir efectos adversos graves que no graves. Las conclusiones fueron que la esketamina puede tener un claro potencial de efectos adversos graves, lo que merece una aclaración urgente mediante estudios prospectivos adicionales.

  • En la revista British Journal of Psychiatry publicaron Horowitz y Moncrieff en 2021 un trabajo titulado "Esketamina: datos inciertos de seguridad y eficacia en la depresión", que revisa todo el tema. Señalan un punto importante de algunos de los estudios previos, que el punto de tiempo de 4 semanas implica que los datos son bastante poco informativos, ya que la depresión resistente al tratamiento generalmente se trata durante meses o años. Por otra parte, comentan que la convención de la FDA de solicitar dos estudios a corto plazo para aprobar la eficacia de un fármaco ya ha sido criticada porque permite a las empresas realizar tantos estudios como sean necesarios para generar dos estudios positivos. Sin embargo, incluso ese listón bajo se dejó caer en esta ocasión: en 2014, en conversaciones con Janssen, la FDA aceptó que un estudio de retirada podría usarse como uno de dos estudios positivos, "junto con un estudio de dosis fija a corto plazo con resultados estadísticamente muy persuasivos". Sin embargo, después de más reuniones con Janssen, esto más tarde se cambió a cualquier estudio a corto plazo en marzo de 2018. Muchos otros comentaristas y organismos nacionales de servicios de salud, incluido el Instituto Nacional para la Excelencia en Salud y Atención (NICE, por sus siglas en inglés), han sacado conclusiones diferentes a las de la FDA y la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos para el Cuidado de la Salud y cuestionaron los datos sobre la seguridad y eficacia de la esketamina. En lo referente al suicidio, en el estudio de seguridad SUSTAIN 2, uno de cada siete pacientes desarrolló ideas suicidas "emergentes del tratamiento" y seis intentaron suicidarse en un grupo seleccionado por no ser activamente suicida. Así mismo, un número desproporcionado de suicidios han sido atribuidos a la esketamina en el primer año de su uso en EE.UU. Respecto a los efectos adversos, ponen el acento en que incluso con dosis semanales o quincenales, el 17 % de los pacientes en el estudio de seguridad SUSTAIN 2 a largo plazo demostraron síntomas que recuerdan a la "vejiga de ketamina", una complicación conocida y potencialmente grave del uso de ketamina. En cuanto a la retirada del fármaco y posible recaída, se sabe que la ketamina causa tolerancia, dependencia y abstinencia, y las dosis de esketamina empleadas en los estudios fueron similares a las dosis recreativas de ketamina. Se ha informado de que no han aparecido síntomas de abstinencia tras la retirada de esketamina, pero algunos de los efectos adversos descritos podrían en realidad ser fenómenos de abstinencia, tales como parestesias, diarrea o diaforesis. Aunque es difícil ser definitivo sobre la naturaleza de las experiencias que ocurren después de la interrupción del fármaco, la posibilidad de que los efectos de la abstinencia se hayan confundido con una recaída requiere consideración, ya que los efectos de la abstinencia se superponen con la mayoría de los elementos de la escala de depresión MADRS. El NICE concluyó que "cualquier efecto de abstinencia sería difícil de distinguir de un cambio en los síntomas depresivos". Otro punto importante que tocan los autores es que la ketamina, como algunos otros anestésicos, provoca un "subidón" placentero en algunos usuarios y reduce las puntuaciones de depresión en cuestión de horas, y no está claro cómo se pueden distinguir la euforia inducida por las drogas y los efectos antidepresivos. Se ha argumentado que es la persistencia del efecto lo que lo marca como "antidepresivo" pero, como se describió anteriormente, los ensayos de esketamina no confirman que ocurra un efecto clínicamente relevante. La conclusión de los autores es que la esketamina tiene un efecto clínicamente incierto y existen señales de seguridad preocupantes.


Siguiendo la evaluación de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria, los ensayos clínicos sobre esketamina adolecen de ciertos problemas. En primer lugar, el tiempo de observación (habitualmente 4 semanas) es demasiado corto. Si el antidepresivo acompañante se ha iniciado al principio del estudio, no habrá tenido tiempo de alcanzar toda su efectividad. Para la SEFH, son imprescindibles comparaciones a más largo plazo, para verificar si realmente existe alguna aportación de esketamina sobre un tratamiento de base optimizado y ver si la posible ventaja que podría producirse en el primer mes se mantiene estable en el tiempo. Otros problemas son que la comparación fue en todos los ensayos y a efectos prácticos con placebo, y no frente a comparador activo y, por otra parte, que los tamaños muestrales son pequeños. Se señala también en este informe que (contrariamente a lo que suele publicitarse) la rápida respuesta al tratamiento no está firmemente demostrada. En el TRANSFORM 1, únicamente un 10% de los pacientes obtuvieron respuesta rápida; en el TRANSFORM 2 fue del 8% y similar a la del grupo placebo; en el TRANSFORM 3 no se proporcionaron los datos pero el cambio desde el estado basal parece similar hasta el día 22. Recalcan también que hay un riesgo para mantener el cegamiento en la aparición de fenómenos disociativos con la esketamina.

En lo referente a los efectos adversos, en los estudios realizados hasta la comercialización, las reacciones observadas con más frecuencia en pacientes con depresión resistente al tratamiento tratados con esketamina fueron los trastornos psiquiátricos y los relacionados con el sistema nervioso central: mareos (29%), náuseas (27%), disociación (26%), cefalea (20%), somnolencia (18%), vértigo (18%), disgeusia (17%), hipoestesia (11%) y vómitos (10%). 

Para la EMA, en su documento "Risk management plan", la esketamina se considera que tiene riesgo potencial de abuso y, debido a la posibilidad de sedación, síntomas disociativos e hipertensión, los pacientes deben ser monitorizados por un profesional sanitario en cada sesión de tratamiento, que deberá realizar una evaluación para determinar cuándo se considera que el paciente está clínicamente estable y puede abandonar el entorno de la monitorización (evidentemente, esto aumenta considerablemente los costes de administrar esta medicación). Los riesgos destacados en el informe son: estado disociativo transitorio y alteraciones de la percepción, distorsión de la conciencia, incremento de la presión arterial y riesgo de abuso. Con el uso a largo plazo se identifican como riesgos potenciales los trastornos cognitivos, el deterioro de la memoria y la cistitis intersticial. Se desconocen los riesgos asociados a su uso durante el embarazo. 

Habiendo visto varios estudios sobre eficacia y seguridad de la esketamina, así como comentarios amplios a los mismos, antes de tomar una posición sobre recomendar o no la prescripción de este psicofármaco, es imprescindible tener una idea del coste del mismo, para poder valorar adecuadamente su papel en un entorno sanitario, el cual, como no podría ser de otro modo, tiene recursos limitados y en el que hay que tener presente que cada euro gastado en una intervención ya no puede ser gastado en otra diferente, por lo que es muy importante una adecuada valoración de qué intervenciones son más útiles y cuáles lo son menos.

Un problema muy importante para calcular bien el coste de este tratamiento es que la esketamina no tiene precio en España todavía al no estar aprobada su financiación, por lo que hay que pedirla bajo uso compasivo. Evidentemente, cabe la posibilidad de que al comercializarse aquí sea mucho más barata (aunque también es posible que sea mucho más cara), pero de momento nos quedaremos con el precio en Estados Unidos. Allí (según datos del portal drugs.com) cuestan 723,25 dólares 2 sprays de 28 mg cada uno, o 1.080,12 dólares 3 sprays de 28 mg cada uno. Por lo tanto, la dosis de 28 mg costaría, de media, 360,8 dólares.

A partir de aquí, calculamos la dosis máxima en ficha técnica. Está claro que habrá pacientes que usen dosis más bajas (igual que habrá pacientes a los que se les prescriban dosis por encima de ficha técnica, como sucede con frecuencia). La dosis máxima en la ficha técnica de la EMA o en la documentación técnica de la FDA sería: de la semana 1 a la 4, dos veces por semana, siendo la primera dosis de 56 mg y las posteriores de 56 u 84 mg; de la semana 5 a la 8, una vez por semana, con dosis de 56 u 84 mg; y a partir de la semana 9 en adelante, una vez por semana o una vez cada dos semanas, con dosis de 56 u 84 mg. Según la ficha técnica, se recomienda mantener en la fase de mantenimiento la dosis que reciba el paciente al final de la fase de inducción. Hemos calculado el tratamiento durante 52 semanas para obtener el coste anual completo por paciente. El resultado de calcular el coste de las dosis máximas de esketamina en un paciente durante un año da una cifra de 60.253,6 dólares, lo cual convertido a euros (al cambio de 17 de febrero de 2022) da 52.975 euros.

Sin embargo, hay que señalar que el informe que hemos citado previamente de la SEFH sitúa el precio por dosis de 28 mg de esketamina en 240 euros, aunque comentan que esta cifra es información facilitada por el laboratorio Janssen-Cilag y que aún no se ha establecido ni publicado el precio financiado en España. Si tomamos estos 240 euros como dato correcto, el coste por paciente y año a dosis máximas se quedaría en unos tampoco demasiado asequibles 40.080 euros anuales. Un dato importante a tener en cuenta es que la esketamina no es un fármaco de administración domiciliaria, sino que debe ser proporcionado por personal especializado en un entorno sanitario, con el lógico incremento de costes que tal hecho supone, por lo que su precio real sería incluso superior a las cantidades previamente calculadas.

Tras toda esta información sobre estudios y datos de eficacia y seguridad, ¿qué podemos decir acerca de una evaluación global del fármaco? Veamos primero algunas de las evaluaciones que han sido realizadas por distintas organizaciones.

La CADTH canadiense recomienda la negativa a la financiación basándose principalmente en la falta de beneficio clínico estadísticamente consistente, las limitaciones de los ensayos clínicos, la ausencia de resultados relevantes para los pacientes, las dificultades para la generalización de los resultados a la población normal de uso y la incertidumbre acerca de beneficios y riesgos a largo plazo.

La NICE no recomienda el tratamiento con esketamina, comentando que la evidencia de los ensayos clínicos sugiere que es más efectiva que el placebo, pero no está claro cuánto lo es debido a la forma en que se llevaron a cabo dichos ensayos. El comité concluye que las estimaciones de costo-efectividad de la esketamina son mucho más altas de lo que NICE normalmente considera un uso costo-efectivo de los recursos del NHS (sistema nacional de salud británico).

El ICER considera que la evidencia es adecuada para demostrar los beneficios clínicos de la esketamina frente al placebo, pero manifiesta preocupaciones sobre los criterios utilizados para definir la depresión resistente al tratamiento y la falta de datos a más largo plazo sobre la seguridad y la eficacia de la esketamina. Afirma que el precio de esketamina requeriría un descuento del 25-52 % para alcanzar un precio de referencia basado en el valor justo, y el posible impacto presupuestario a corto plazo asociado con el tratamiento de la población de pacientes elegibles les lleva a emitir una alerta de acceso y asequibilidad. Recomiendan que los fabricantes y los investigadores realicen estudios que comparen directamente la esketamina y otras opciones de tratamiento utilizando protocolos de investigación estandarizados y resultados que reflejen lo que más les importa a los pacientes; esto permitiría una evaluación a largo plazo en el mundo real de la eficacia comparativa.

Por su parte, la SEFH, en cuya documentada evaluación nos hemos apoyado, incluye la esketamina en la guía farmacoterapéutica con recomendaciones específicas. Comenta que es difícil con los datos disponibles actualmente fijar el posicionamiento de esketamina en el tratamiento de la depresión resistente. Aunque ha mostrado eficacia asociada a antidepresivos frente a placebo más antidepresivos en pacientes menores de 65 años, se carece de datos para estimar si existirá beneficio clínico posicionándola tras la falta de respuesta a antidepresivos y a antidepresivos “potenciados”, por ejemplo, con antipsicóticos (olanzapina o quetiapina). La necesidad de administración en un entorno controlado, su desfavorable razón coste-eficacia incremental y elevado coste por AVAC (año de vida ajustado por calidad) y las incertidumbres acerca de su eficacia hacen difícil delimitar su posicionamiento. Afirma la SEFH que, dado que la progresión del tratamiento de la depresión resistente suele finalizar en la terapia electroconvulsiva (TEC), y que este tratamiento arrastra cierta carga negativa desde el punto de vista social, cabría plantearse en todo caso posicionar la esketamina nasal como paso previo a la TEC o cuando se precisa de un rápido inicio de acción en ausencia de riesgo de suicidio.

Como vimos al principio, la decisión del Ministerio de Sanidad ha sido no financiar por el momento la esketamina. En nuestra opinión, esta decisión es plenamente acertada, teniendo en cuenta todos los factores. Como profesionales sanitarios, somos hasta cierto punto gestores de los medios que la sanidad pública pone en nuestras manos (y financiamos entre todos) para aliviar a las personas que atendemos de sus padecimientos. La información disponible sugiere que la esketamina puede tener un efecto positivo en depresiones resistentes por encima del placebo pero, como se ha señalado ampliamente, persisten muchas dudas por problemas de los estudios (periodos de tiempo cortos, ausencia de comparadores, dificultades de enmascaramiento, etc.). Además, el tamaño del efecto parece mucho menos espectacular de lo que la publicidad del laboratorio quiere hacer ver: estamos hablando, en los estudios más favorables al fármaco, de unos 4 puntos en la escala MADRS, que varía entre 0 y 60. Se ha demostrado (en algunos ensayos clínicos, en otros no) la significación estadística, pero no queda claro a cuánto de significación clínica correspondería. Teniendo en cuenta los datos de algunos ensayos (concretamente el TRANSFORM 2), tenemos un NNT (número que es necesario tratar) de 6. Hay que administrar esketamina a 6 pacientes para que uno se beneficie. No decimos que esté mal, pero tampoco son cifras que parezcan justificar tanta fanfarria y alboroto como hay, que nos tememos que aún estamos muy lejos de la cura milagrosa de la depresión resistente que quieren vendernos.

De todas maneras, habrá quién piense, ¿y en casos de depresión resistente, tan graves, cómo no probar cualquier opción, sobre todo si tiene ciertos datos esperanzadores? Pues hay un motivo individual y otro social. El individual sería el riesgo de efectos adversos que no nos parece que esté totalmente aclarado. Más allá de efectos bien contrastados pero transitorios como disociación, náuseas o mareos, que a su vez exigen una monitorización estrecha por personal sanitario tras cada administración, hay otros más graves como la cistitis o el potencial de abuso y dependencia (no olvidemos que la ketamina, precursora de la esketamina, presenta estos riesgos). Muchos de los ensayos clínicos disponibles son seguimientos a corto plazo y puede que estos riesgos no hayan sido observados en toda su magnitud. No obstante, serían riesgos individuales que un paciente puede asumir para intentar mejorar de un cuadro clínico tan serio como una depresión resistente. El problema social nos preocupa casi más: cuánto nos costaría como sociedad una vez financiado el fármaco con dinero publico y, sobre todo, cuál sería el coste de oportunidad, es decir, todo el dinero que usaríamos en pagar la esketamina, ¿en qué tendríamos que dejar de gastarlo para disponer de él?

El coste de oportunidad se define como el coste de la alternativa a la que renunciamos cuando tomamos una determinada decisión, incluyendo los beneficios que podríamos haber obtenido de haber escogido la opción alternativa. Es decir, teniendo en cuenta los cálculos realizados antes, el tratamiento con esketamina a dosis máximas para un paciente en un año supondría, según el precio EEUU, más de 50.000 euros o, según el precio calculado por la SEFH, unos 40.000 euros. Supongamos que hay pacientes que no usan la dosis máxima (aunque en psiquiatría cada vez es más habitual que los fármacos -sobre todo los más novedosos- se usen muy cerca de su dosis máximas o incluso más allá de ellas con frecuencia), el coste a la dosis más baja según la SEFH sería de casi 10.000 euros al año. A este coste directo habría que sumar el correspondiente al personal y medios necesarios para administrar la esketamina, que requiere un entorno sanitario y una vigilancia posterior por personal especializado de unas dos horas aproximadamente, Todo eso tenemos que pagarlo también. Hagamos una media de dosis y precios y supongamos que, entre dosis mínimas (10.000 euros anuales) y máximas (40.000 euros anuales tirando por lo bajo) cada paciente nos cuesta anualmente unos 25.000 euros (10.000 + 40.000 / 2).

Para poner estas cifras un poco en perspectiva, el sueldo bruto (la base más todos los complementos menos guardias, todo ello antes de impuestos) de un facultativo especialista en el Servicio Canario de Salud asciende aproximadamente a unos 50.000 euros anuales. Recurriendo a este ejemplo del coste de un facultativo especialista en psiquiatría o psicología (una enfermera especialista tiene incluso un coste menor), podemos comprobar que por cada dos pacientes en tratamiento con esketamina gastaríamos dinero suficiente para contratar un facultativo durante todo ese año. Sería muy interesante saber cuál es el margen de beneficios de Janssen en toda esta operación, pero ese dato no está disponible y nos quedaremos con las ganas de saberlo.

El problema de este coste es claro. Imaginen una unidad de esketamina (como ya se está planteando en algunos sitios). Evidentemente, no se monta una unidad clínica así para dar tratamiento a dos pacientes al año. Ignoramos cuál sería el número de personas tratadas al año: ¿100?, ¿50? Hagamos una estimación conservadora e imaginemos unos 20 paciente al año. Si a dosis medias, el tratamiento de cada uno cuesta unos 25.000 euros, habríamos empleado en estas 20 personas unos 500.000 euros. Si el presupuesto del servicio púbico de salud del que se trate no aumenta en dicho año, habría que ahorrar de otros sitios ese medio millón, por ejemplo, prescindiendo de diez facultativos. Por suerte, no creo que ningún directivo o gestor se plantee semejante reducción (y menos con la escasez crónica de personal que arrastramos en el sistema nacional de salud), lo que significa que aumentaría el presupuesto sanitario, lo cual no es mala noticia (siempre que eso saliera de, por ejemplo, impuestos a grandes fortunas o grandes empresas y no de recortar en educación, también por poner otro ejemplo). Ahora, nos preguntamos nosotros, si se consigue ese aumento del presupuesto sanitario, esos 500.000 euros en nuestro cálculo de antes. ¿Qué sería más útil para las personas que atendemos? ¿Esketamina para 20 personas? Recuerden que según las cifras de los ensayos clínicos, el NNT para respuesta es de 6, es decir, tratando a 20 alcanzarán respuesta 3 ó 4 personas. ¿No sería tal vez más útil contratar a 10 profesionales o más si se trata de enfermeras? ¿Se imaginan la contratación de 10 profesionales cada año? (eso en lugar de pagar la esketamina a 20 pacientes; si fueran 40, serían 20 profesionales y así sucesivamente...). ¿Se imaginan lo que eso influiría en la calidad de la atención en las consultas de salud mental, que serían mucho más frecuentes, con posibilidad de atención domiciliaria, con posibilidad de hospitalización a domicilio...? ¿Se imaginan los recursos humanos o materiales para rehabilitación y recuperación, para seguimientos estrechos, para investigación y docencia? Qué quieren que les digamos. No se trata de que la esketamina sea cara o barata, sino de que -aparte de las dudas comentadas sobre eficacia y seguridad- a ese coste o a un coste similar, sería tanto y tan bueno lo que dejaríamos de poder hacer para pagarla que no creemos que mereciera la pena de ninguna manera.

Pero preparémonos para una intensa campaña de Janssen en busca de la financiación para su fármaco. No solo los medios habituales de influencia en los profesionales prescriptores a través de los viajes formativos a congresos por toda la geografía nacional (fue verdaderamente llamativo cómo volvieron estas actividades entre ola y ola del covid) y parte del extranjero, así como cursos pagados, libros caros y comidas y cenas sin duda científicas del aperitivo a los postres. Además del habitual intento (quién sabe si exitoso o no) de soborno a los profesionales, ya estamos asistiendo a una intensa campaña mediática en prensa generalista en la que, de momento, La Razón está siendo una muestra clara. Nos traen un titular realmente desgarrador: "Sanidad deja sin espray a los enfermos con depresión. El Ministerio alega razones de coste-efectividad para no financiar un medicamento eficaz. ¿Cuánto cuesta una vida?" Este es el nivel: ni un dato sobre las dudas en eficacia o seguridad, ni una referencia al coste de oportunidad que mencionábamos antes, se hace una comparación rápida sobre los fármacos contra la hepatitis (que han demostrado mucha mayor eficacia y que además no son tratamientos crónicos), se simplifica el preocupante y complejo tema de los suicidios y listos. La campaña va a aparecer -ya lo está haciendo- tanto en medios profesionales como generales y, como es costumbre, con pocos datos y mucha manipulación. No obstante, como profesionales sanitarios debemos valorar el fármaco objetivamente, con arreglo a los datos de eficacia y seguridad y evaluar su coste en relación con lo que dejaríamos de gastar en otras cosas, que igual son más necesarias o más útiles. Y, a ser posible, manteniéndonos alejados de la propaganda comercial de los anunciantes de Janssen, por mucho que nos la quieran presentar como si fuera información científica. Como profesionales sanitarios y en la era de la información, tenemos que ser capaces (nosotros lo estamos intentando en el presente trabajo) de reunir los datos por nosotros mismos y mantenernos independientes de informaciones sesgadas.

Hay una cuestión que no querríamos dejar de comentar antes de acabar. Como señalaban en su artículo Horowitz y Moncrieff: "La ketamina, como algunos otros anestésicos, provoca un "subidón" placentero en algunos usuarios y reduce las puntuaciones de depresión en cuestión de horas, y no está claro cómo se pueden distinguir la euforia inducida por las drogas y los efectos antidepresivos". Es decir, estamos administrando una sustancia psicoactiva que provoca euforia en pacientes con depresión. Sabiendo que la diferencia entre drogas ilegales y fármacos legales no tiene sentido a nivel de efectos en el sistema nervioso central, estamos en un camino que, de la misma manera, podría justificar el empleo de alcohol para tratar la timidez (algo que ocurre de forma habitual, pero no bajo recomendación médica, claro) o el uso de cannabis para el insomnio... Nos preguntamos si la mejora en esos puntos en depresión justifica el riesgo de adicción a la sustancia y cuál sería la diferencia con las personas que se vuelven adictas a sustancias psicoactivas ilegales buscando también de inicio determinados efectos euforizantes o relajantes. No se trata de rechazar un fármaco porque pueda considerarse sustancia de abuso (eso mismo ocurre, sin ir más lejos, con las benzodiacepinas) pero tampoco mirar para otro lado ante el hecho de que la ketamina (y su derivado la esketamina) es una sustancia adictiva que actúa provocando determinados efectos en el sistema nervioso central y con la que hay que tener cuidado. Ya está en camino el alucinógeno psilocibina en busca de convertirse en otro nuevo antidepresivo.

En fin, que está claro que la polémica está servida y creemos haber dejado bastantes datos con los que abordarla, se esté o no de acuerdo con nuestras conclusiones particulares. Lo que sí querríamos es que este debate y cuál deba ser la posición de los profesionales de la psiquiatría ante este fármaco y su prescripción dependa de la revisión de los datos científicos, de la obtención de más información si no hay suficiente, de la valoración de todos los aspectos, que no son pocos. Pero deberíamos dejar fuera las presiones de la industria, la presión del laboratorio, ya sea a través de la visita médica, los sobornos más o menos disfrazados de ayudas a la formación, las campañas en prensa, etc., etc. No tenemos muchas esperanzas en este sentido, pero nos gustaría imaginarnos una psiquiatría que, tanto en este tema como en otros, no estuviese bajo los dictados de la industria farmacéutica.