En abril de 2021, publicamos una entrada sobre el mismo tema que nos ocupa hoy: los antidepresivos y las dudas sobre su eficacia y potenciales riesgos. En aquella ocasión, presentamos artículos recogidos en la literatura científica hasta diciembre de 2020. Como el asunto está en primer plano de actualidad, no solo a nivel profesional sino también en la opinión pública, hemos creído oportuno revisar el tema y hemos encontrado varios artículos publicados en 2021 y 2022, con hallazgos que no parecen apoyar lo que durante mucho tiempo ha podido ser un uso excesivo de unas medicaciones que no parecen ser ni tan efectivas ni tan seguras como durante mucho tiempo nos contaron, nos creímos y repetimos profusamente.
Esta entrada está a su vez motivada por tres cuestiones que en estos últimos meses nos han llamado la atención. En primer lugar, un grupo de investigadores ingleses, encabezados por la psiquiatra Joanna Moncrieff ha continuado investigando, desde la independencia de la industria farmacéutica, sobre estos y otros psicofármacos. Destaca de este grupo la publicación reciente de un artículo que parece haber puesto el último clavo en el ataúd de la hipótesis serotoninérgica de la depresión, que durante años paseó por los servicios y departamentos de psiquiatría, siendo ampliamente difundida entre la opinión pública y llegando a impregnar de forma no menor nuestra cultura. Parece haberse demostrado lo que, a decir verdad, siempre debimos tener claro: que tal hipótesis nunca había sido demostrada y no era otra cosa que un eficaz mecanismo de marketing para afianzar el paradigma biologicista en psiquiatría, los beneficios de la industria farmacéutica y el prestigio de muchos profesionales colaboradores. Ahora que la hipótesis ha caído, nos encontramos con que muchos de los supuestos grandes profesionales que la apoyaron salen con aseveraciones pintorescas, como que la hipótesis siempre fue una metáfora, o que realmente están implicados mecanismos de neurotransmisión más complejos, o que el estudio de Moncrieff es erróneo, o que el hecho de que la hipótesis sea falsa no importa porque los antidepresivos funcionan (cosa a su vez más que discutible viendo los resultados de estudios independientes).
El segundo punto que nos ha empujado a volver sobre este tema han sido unas declaraciones del psiquiatra Celso Arango en un artículo del periódico elDiario.es sobre los antidepresivos, que recogemos textualmente:
“Es importante aclarar que los antidepresivos y los antipsicóticos no producen dependencia, ni tolerancia, ni síndrome de abstinencia. En el caso de las benzodiazepinas sí, los llamados tranquilizantes”.
Creemos muy preocupante que un psiquiatra de prestigio como el Dr. Arango afirme tal cosa, en clara contradicción con la bibliografía científica más actual y en un tema que está siendo objeto de muchos estudios por la repercusión que tiene para el bienestar de nuestros pacientes. Con el agravante, además, de que tales declaraciones se vierten en un medio de comunicación de masas de gran audiencia.
En tercer y último lugar, acabamos de asistir, tras una gran presión por parte del laboratorio farmacéutico Janssen, a la aprobación de la esketamina para la depresión resistente, fármaco que presenta dudas sobre su eficacia y sobre sus potenciales efectos secundarios, así como un exorbitante precio. En principio, el ministerio rechazó su financiación (como el NICE británico), pero Janssen hizo su trabajo y ya lo tenemos disponible para empezar a usarlo. Muy pronto veremos unidades de esketamina montadas en nuestros hospitales públicos. Luego nos quejaremos de que no hay dinero para, por ejemplo, contratar profesionales sanitarios. Aquí escribimos sobre el tema:
Y sin más, ni menos, vamos a comentar resumidamente algunos artículos científicos sobre antidepresivos publicados en los años 2021 y 2022.
Hengartner y Plöderl publican en 2021 en Therapeutic Advances in Psychopharmacology un artículo titulado: “¿Efectos profilácticos o reacciones de abstinencia? Un análisis de los datos de tiempo hasta el evento de los ensayos de prevención de recaídas de antidepresivos presentados a la FDA”. Comentan que los ensayos de prevención de recaídas construyen la base científica para recomendar la continuación y la terapia de mantenimiento con antidepresivos. Sin embargo, la validez de la evidencia es discutida y puede estar sesgada debido a la confusión por retirada. Analizan las curvas de supervivencia de todos los ensayos de prevención de recaídas con antidepresivos presentados FDA (EE.UU.) entre 1987 y 2012 para 13 medicamentos aprobados. El resultado principal fue el porcentaje del efecto del fármaco (diferencia placebo-antidepresivo en eventos de recaída) en cualquier semana de la fase de mantenimiento en relación con el efecto total del fármaco al final de la fase de mantenimiento aleatoria. Su conclusión fue que la separación placebo-antidepresivo fue desproporcionadamente grande entre las semanas 3 y 6 de la fase de mantenimiento aleatorizado. Los beneficios de continuar con los antidepresivos en relación con la interrupción abrupta/rápida disminuyeron drásticamente después de la semana 6. Esto indica un exceso de eventos de recaída en los brazos de placebo durante la fase de mantenimiento temprano que puede deberse a las reacciones de abstinencia causadas por la interrupción abrupta/rápida del tratamiento activo. Si estos eventos tempranos de recaída se deben a un efecto farmacológico directo, entonces los verdaderos efectos profilácticos a largo plazo de los antidepresivos están sustancialmente sobreestimados.
Horowitz y Wilcock publican, en 2021, en Drug and Therapeutics Bulletin un artículo titulado: “Antidepresivos de última generación y efectos de retirada: reconsiderando el papel de los antidepresivos y ayudando a los pacientes a suspenderlos”. Sus conclusiones son que continúa existiendo una gran incertidumbre sobre los beneficios del uso de antidepresivos a corto y largo plazo, particularmente con respecto a la falta de diferencia clínicamente significativa entre tratamiento antidepresivo y placebo. Hay un mayor reconocimiento de la posibilidad de síntomas de abstinencia graves y duraderos por antidepresivos. Este reconocimiento pone en duda las propiedades de prevención de recaídas de los antidepresivos, ya que estas propiedades han sido demostradas en ensayos de discontinuación en los que los efectos de abstinencia pueden haber inflado las tasas de recaída. Los antidepresivos pueden tener efectos adversos significativos, que parecen ser mayores en el uso a largo plazo en comparación con los estudios de eficacia a corto plazo. A la luz de este balance incierto de beneficios y daños, se debería revisar la prescripción generalizada y creciente de antidepresivos. El enfoque de reducción también presenta desafíos prácticos para el sistema de salud en términos de las pequeñas dosis sugeridas, lo que requiere el uso de formulaciones que no sean tabletas fácilmente disponibles. Los farmacéuticos tendrán un papel importante que desempeñar para ayudar a los pacientes en la suspensión gradual de antidepresivos. Dados los considerables desafíos que implican para algunos pacientes al dejar los antidepresivos, se debe reconocer que para algunos, quizás especialmente los usuarios a largo plazo, los daños de suspender la medicación pueden ser mayores que los riesgos de continuarla. Aumentar el conocimiento sobre la dificultad que algunos pacientes tienen para dejar de tomar antidepresivos debería conducir a una práctica de prescripción más cautelosa, con antidepresivos administrados a menos pacientes, por períodos más cortos de tiempo.
Gastaldon y otros, en 2021, publicaron en Psychotherapy and Psychosomatics un artículo titulado: "Preocupaciones de seguridad posteriores a la comercialización con esketamina: un análisis de desproporcionalidad de informes espontáneos enviados al sistema de informes de eventos adversos de la FDA". El trabajo utiliza la base de datos del sistema de notificación de eventos adversos (FAERS) de la FDA (marzo de 2019 a marzo de 2020), y analiza los eventos adversos relacionados con la esketamina para detectar y caracterizar las señales de seguridad relevantes. Como resultado, se observa que la base de datos FAERS contenía 962 casos de efectos adversos relacionados con esketamina, con señales detectadas para varios efectos adversos, como disociación, sedación, sensación de embriaguez, ideación suicida y suicidio consumado. Las señales de ideación suicida y autolesiva, pero no de intento de suicidio ni de suicidio consumado, permanecieron cuando se comparó esketamina con venlafaxina. Las mujeres, por un lado, y los pacientes que recibieron polifarmacia antidepresiva, medicación concomitante con estabilizadores del estado de ánimo, antipsicóticos, benzodiazepinas o medicamentos somáticos, por otro, tenían más probabilidades de sufrir efectos adversos graves que no graves. Las conclusiones fueron que la esketamina puede tener un claro potencial de efectos adversos graves, lo que merece una aclaración urgente mediante estudios prospectivos adicionales.
Horowitz y Moncrieff, en 2021, publicaron en British Journal of Psychiatry un artículo titulado: "Esketamina: datos inciertos de seguridad y eficacia en la depresión". Señalan un dato importante de algunos de los estudios previos a la comercialización y presentados por el laboratorio, que el punto de tiempo de 4 semanas implica que los datos son bastante poco informativos, ya que la depresión resistente al tratamiento generalmente se trata durante meses o años. Por otra parte, comentan que la convención de la FDA de solicitar dos estudios a corto plazo para aprobar la eficacia de un fármaco ya ha sido criticada porque permite a las empresas realizar tantos estudios como sean necesarios para generar dos estudios positivos. Sin embargo, incluso ese listón bajo se dejó caer en esta ocasión: en 2014, en conversaciones con Janssen, la FDA aceptó que un estudio de retirada podría usarse como uno de dos estudios positivos, "junto con un estudio de dosis fija a corto plazo con resultados estadísticamente muy persuasivos". Sin embargo, después de más reuniones con Janssen, esto más tarde se cambió a cualquier estudio a corto plazo en marzo de 2018. Muchos otros comentaristas y organismos nacionales de servicios de salud, incluido el Instituto Nacional para la Excelencia en Salud y Atención (NICE, por sus siglas en inglés), han sacado conclusiones diferentes a las de la FDA y la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos para el Cuidado de la Salud y cuestionaron los datos sobre la seguridad y eficacia de la esketamina. En lo referente al suicidio, en el estudio de seguridad SUSTAIN 2, uno de cada siete pacientes desarrolló ideas suicidas "emergentes del tratamiento" y seis intentaron suicidarse en un grupo seleccionado por no ser activamente suicida. Así mismo, un número desproporcionado de suicidios han sido atribuidos a la esketamina en el primer año de su uso en EE.UU. Respecto a los efectos adversos, ponen el acento en que incluso con dosis semanales o quincenales, el 17 % de los pacientes en el estudio de seguridad SUSTAIN 2 a largo plazo demostraron síntomas que recuerdan a la "vejiga de ketamina", una complicación conocida y potencialmente grave del uso de ketamina. En cuanto a la retirada del fármaco y posible recaída, se sabe que la ketamina causa tolerancia, dependencia y abstinencia, y las dosis de esketamina empleadas en los estudios fueron similares a las dosis recreativas de ketamina. Se ha informado de que no han aparecido síntomas de abstinencia tras la retirada de esketamina, pero algunos de los efectos adversos descritos podrían en realidad ser fenómenos de abstinencia, tales como parestesias, diarrea o diaforesis. Aunque es difícil ser definitivo sobre la naturaleza de las experiencias que ocurren después de la interrupción del fármaco, la posibilidad de que los efectos de la abstinencia se hayan confundido con una recaída requiere consideración, ya que los efectos de la abstinencia se superponen con la mayoría de los elementos de la escala de depresión MADRS. El NICE concluyó que "cualquier efecto de abstinencia sería difícil de distinguir de un cambio en los síntomas depresivos". Otro punto importante que tocan los autores es que la ketamina, como algunos otros anestésicos, provoca un "subidón" placentero en algunos usuarios y reduce las puntuaciones de depresión en cuestión de horas, y no está claro cómo se pueden distinguir la euforia inducida por las drogas y los efectos antidepresivos. Se ha argumentado que es la persistencia del efecto lo que lo marca como "antidepresivo" pero, como se describió anteriormente, los ensayos de esketamina no confirman que ocurra un efecto clínicamente relevante. La conclusión de los autores es que la esketamina tiene un efecto clínicamente incierto y existen señales de seguridad preocupantes.
Horowitz y Taylor publican en 2022 un artículo en BJPsych Advances, titulado: “Distinguir la recaída de la abstinencia de antidepresivos: Práctica clínica y estudios de interrupción de antidepresivos”. Comentan en sus conclusiones que debe tenerse un alto índice de sospecha de síntomas de abstinencia cuando los pacientes reportan ansiedad o depresión al suspender los antidepresivos. No está claro si los síntomas de abstinencia son más comunes que la recaída genuina. Hay que explorar si los síntomas afectivos informados están acompañados o no por otros síntomas no asociados con la recaída: por ejemplo, mareos, 'zaps' eléctricos, náuseas o insomnio profundo. Algunos síntomas, como los 'zaps' eléctricos, pueden considerarse patognomónicos de la abstinencia. Si los síntomas ocurren dentro de los días posteriores a la reducción o suspensión de un antidepresivo con una vida media corta (esencialmente todos menos la fluoxetina) y si los síntomas se resuelven a los pocos días de aumentar la dosis de un antidepresivo. entonces es probable que sean síntomas de abstinencia. Al aconsejar a los pacientes que suspendan o reduzcan su dosis de antidepresivos, los médicos deben sugerir pequeñas reducciones, controlar los síntomas de abstinencia y esperar de 2 a 4 semanas para que desaparezcan los síntomas de abstinencia antes de realizar reducciones adicionales. Este proceso controlado puede ayudar a reducir la incertidumbre que puede surgir al distinguir entre los síntomas de abstinencia y las recaídas, ya que es probable que los síntomas de abstinencia comiencen, empeoren, alcancen su punto máximo, mejoren y se resuelvan en varios días o semanas (si las reducciones son moderadas) a diferencia de los episodios de recaída, que pueden persistir durante mucho más tiempo.
Es probable que los estudios de interrupción actuales que se cree demuestran las propiedades de prevención de recaídas de los antidepresivos realicen una confusión con los síntomas de abstinencia. Estos estudios a menudo suspenden los antidepresivos muy rápidamente y no miden los síntomas de abstinencia para distinguirlos de una recaída. Dado que los síntomas de abstinencia se superponen significativamente con los síntomas comúnmente utilizados en las escalas de calificación de depresión y pueden causar un aumento en las puntuaciones de depresión lo suficientemente grande como para alcanzar el umbral para el diagnóstico de recaída, es probable que los síntomas de abstinencia aumenten las tasas detectadas de recaída en los brazos de interrupción de estos ensayos, inflando la aparente capacidad de los antidepresivos para prevenir la recaída. Esta noción se ve reforzada por la preponderancia de recaídas detectadas en las semanas posteriores al cese, el período en el que los síntomas de abstinencia de los antidepresivos son más comunes. En general, los estudios existentes que pretenden demostrar las propiedades de prevención de recaídas de los antidepresivos deben interpretarse con cautela, y se requieren más pruebas para demostrar definitivamente la magnitud de las propiedades de prevención de recaídas de los antidepresivos.
Hengartner y Plöderl publican en 2022 en BMJ Evidence-Based Medicine un artículo titulado: “Estimaciones de la diferencia mínima importante para evaluar la importancia clínica de los antidepresivos en el tratamiento agudo de la depresión moderada a grave”. Señalan que la eficacia de los antidepresivos en el tratamiento agudo de la depresión moderada a grave sigue siendo un tema controvertido. La diferencia mínima importante (MID) es relevante para juzgar la importancia clínica de los efectos del tratamiento. Para la versión de 17 ítems de la escala de calificación de depresión de Hamilton (HDRS-17), las estimaciones de la MID oscilan entre 3 y 8 puntos, y los valores más precisos son probablemente entre 3 y 5 puntos. Para la versión de 6 ítems (HDRS-6), las estimaciones MID oscilan entre 2 y 4 puntos. Tanto para la Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) como para el Beck Depression Inventory II (BDI-II), las estimaciones de MID oscilan entre 3 y 9 puntos, siendo probablemente las estimaciones de 3 a 6 puntos las más precisas. La calidad de vida parece ser más importante para los pacientes que los síntomas de depresión centrales. Por lo tanto, también evaluamos la puntuación del componente mental Short-Form 36 (SF-36), una popular medida de calidad de vida relacionada con la salud mental. Su estimación MID es probablemente de unos 5 puntos. Por el contrario, los efectos promedio del tratamiento con antidepresivos en HDRS-17, HDRS-6, MADRS, BDI-II y SF-36 son 2 puntos, 1,5 puntos, 3 puntos, 2 puntos y 3–5 puntos, respectivamente.
En conclusión, la eficacia de los antidepresivos en el tratamiento agudo de la depresión de moderada a grave no supera sistemáticamente el límite inferior de las estimaciones de la MID para las medidas de resultado de la depresión común. Por lo tanto, la importancia clínica de los antidepresivos sigue siendo incierta.
Carter y otros, en 2022, publican un artículo en Suicide and Life-Threatening Behavior titulado: “Trayectorias de tratamiento antidepresivo e intento de suicidio entre australianos mayores de 45 años: un estudio de población que utiliza datos de prescripción individuales”. Concluyen su investigación señalando que algunos adultos mayores tienen un mayor riesgo de intento de suicidio con la exposición a antidepresivos, que puede persistir durante meses. Las guías clínicas deben recomendar un período de seguimiento de los pensamientos y comportamientos suicidas emergentes del tratamiento en pacientes adultos mayores.
Quilichini y otros, en 2022, publican un artículo en Journal of Affective Disorders titulado: “Efectos comparativos de 15 antidepresivos sobre el riesgo de síndrome de abstinencia: un estudio del mundo real utilizando la base de datos de farmacovigilancia de la OMS”. Comentan que si bien los informes de casos y los ensayos clínicos informaron el síndrome de abstinencia después de la reducción y/o la interrupción de los medicamentos antidepresivos, no se ha realizado ningún estudio grande para comparar el riesgo entre los diferentes antidepresivos. La conclusión de este gran estudio observacional en un entorno del mundo real sugiere que el uso de antidepresivos de vida media corta aumenta el riesgo de informar el síndrome de abstinencia en comparación con los antidepresivos de vida media larga. Entre los antidepresivos más comunes, la paroxetina y los inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina se asocian con un mayor riesgo de presentar síndrome de abstinencia.
Zwiebel y Viguera, en 2022, publicaron un artículo en Cleveland Clinic Journal of Medicine, titulado: “Descontinuar los antidepresivos: Perlas y trampas”. Señalan que dejar de tomar antidepresivos puede ser un desafío debido a la alta tasa de síntomas de discontinuación. Los pacientes con síndrome de discontinuación de antidepresivos (ADS, por sus siglas en inglés) comúnmente experimentan insomnio, síntomas similares a los de la gripe, alteraciones del estado de ánimo, mareos y parestesias, pero una amplia gama de efectos adversos efectos es posible. Los síntomas pueden durar de días a meses, y diferentes síntomas tienen diferentes duraciones. La educación al paciente, la identificación de los pacientes con mayor riesgo de desarrollar síntomas y una reducción gradual o cruzada de los antidepresivos son pasos importantes para mitigar el riesgo de ADS. Las reducciones deben ser llevadas a cabo durante semanas o meses. Los síntomas de interrupción deben manejarse reiniciando la dosis anterior de antidepresivo y luego disminuyendo aún más lentamente, con manejo sintomático adicional según sea necesario.
Almohammed y otros, en 2022, publican un artículo en Plos One titulado: “Antidepresivos y calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL) para pacientes con depresión: análisis de la encuesta del panel de gastos médicos de los Estados Unidos”. Señalan que el efecto de los antidepresivos sobre el bienestar general y la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) de los pacientes sigue siendo controvertido. En cuanto a sus resultados, en promedio, 17,5 millones de adultos fueron diagnosticados con trastorno de depresión cada año durante el período 2005-2016. La mayoría eran mujeres (67,9 %), de las cuales una mayor proporción recibía medicamentos antidepresivos (60,5 % frente a 51,5 % de los hombres). Sus conclusiones fueron que el efecto real del uso de medicamentos antidepresivos no continúa mejorando la CVRS de los pacientes con el tiempo. Los estudios futuros no solo deben centrarse en el efecto a corto plazo de la farmacoterapia, sino que deben investigar el impacto a largo plazo de las intervenciones farmacológicas y no farmacológicas en la CVRS de estos pacientes.
Erken y otros, en 2022, publicaron un artículo en Psychogeriatrics titulado: “Síndrome serotoninérgico inducido por antidepresivos en pacientes mayores: un estudio transversal”. Destacan que la prescripción generalizada de antidepresivos y su papel resultante en el síndrome serotoninérgico (SS) son de gran importancia para la práctica clínica en los ancianos. Se incluyeron un total de 238 adultos mayores en uso de antidepresivos. Los pacientes que cumplían los Criterios de Toxicidad Serotonina de Hunter (HSTC) para SS se consideraron como grupos clínicos (leve, moderado o grave) y los que no los cumplían como grupo control. Sesenta pacientes tenían SS, mientras que 178 pacientes no. Los hallazgos diagnósticos más comunes en los pacientes con SS fueron temblor e hiperreflexia y el 31,7% fue leve, y moderado en el 68,3%. Se suspendieron los antidepresivos en todos los pacientes independientemente de la gravedad. El uso generalizado de antidepresivos solos o combinados en adultos mayores representa una mayor preocupación clínica por el SS y los médicos deben ser conscientes de esta complicación relacionada con los medicamentos en pacientes mayores.
Moncrieff y otros, en 2022, han publicado en Molecular Psychiatry un artículo de gran repercusión titulado: “La teoría serotoninérgica de la depresión: una revisión general sistemática de la evidencia”. Señalan que la hipótesis de la serotonina sobre la depresión sigue siendo influyente. El objetivo de su investigación fue sintetizar y evaluar la evidencia sobre si la depresión se asocia con una concentración o actividad reducida de la serotonina en una revisión general sistemática de las principales áreas de investigación relevantes. Se realizaron búsquedas en PubMed, EMBASE y PsycINFO utilizando términos apropiados para cada área de investigación, desde su inicio hasta diciembre de 2020. Se identificaron revisiones sistemáticas, metanálisis y análisis de grandes conjuntos de datos en las siguientes áreas: serotonina y metabolito de la serotonina, 5-HIAA , concentraciones en fluidos corporales; unión al receptor de serotonina 5-HT1A; niveles del transportador de serotonina (SERT) medidos por imágenes o en la autopsia; estudios de agotamiento de triptófano; Asociaciones de genes SERT e interacciones gen-ambiente SERT. Se excluyeron los estudios de depresión asociada con condiciones físicas y subtipos específicos de depresión (por ejemplo, depresión bipolar). Dos revisores independientes extrajeron los datos y evaluaron la calidad de los estudios incluidos utilizando el AMSTAR-2, un AMSTAR-2 adaptado o el STREGA para un estudio genético grande. La certeza de los resultados del estudio se evaluó mediante una versión modificada de GRADE. No se sintetizaron los resultados de los metanálisis individuales porque incluían estudios superpuestos. La revisión se registró con PROSPERO (CRD42020207203). Se incluyeron 17 estudios: 12 revisiones sistemáticas y metanálisis, 1 metanálisis colaborativo, 1 metanálisis de grandes estudios de cohortes, 1 revisión sistemática y síntesis narrativa, 1 estudio de asociación genética y 1 revisión general. La calidad de las revisiones fue variable con algunos estudios genéticos de alta calidad. Dos metanálisis de estudios superpuestos que examinaron el metabolito de la serotonina, 5-HIAA, no mostraron asociación con la depresión (mayor n = 1002). Un metanálisis de estudios de cohortes de serotonina plasmática no mostró relación con la depresión y evidencia de que la concentración reducida de serotonina se asoció con el uso de antidepresivos (n = 1869). Dos metanálisis de estudios superpuestos que examinaron el receptor 5-HT1A (mayor n = 561), y tres metanálisis de estudios superpuestos que examinaron la unión de SERT (mayor n = 1845) mostraron evidencia débil e inconsistente de unión reducida en algunas áreas, lo que sería consistente con una mayor disponibilidad sináptica de serotonina en personas con depresión, si esta fuera la anormalidad causal original. Sin embargo, los efectos del uso previo de antidepresivos no se excluyeron de manera confiable. Un metanálisis de estudios de depleción de triptófano no encontró ningún efecto en la mayoría de los voluntarios sanos (n = 566), pero sí evidencia débil de un efecto en aquellos con antecedentes familiares de depresión (n = 75). Otra revisión sistemática (n = 342) y una muestra de diez estudios posteriores (n = 407) no encontraron efecto en voluntarios. No se ha realizado una revisión sistemática de los estudios de agotamiento de triptófano desde 2007. Los dos estudios más grandes y de mayor calidad del gen SERT, un estudio de asociación genética (n = 115,257) y un metanálisis colaborativo (n = 43,165), no revelaron evidencia de una asociación con la depresión, o de una interacción entre el genotipo, el estrés y la depresión. Las principales áreas de investigación sobre la serotonina no brindan evidencia consistente de que exista una asociación entre la serotonina y la depresión, y no respaldan la hipótesis de que la depresión es causada por una actividad o concentraciones reducidas de serotonina. Cierta evidencia fue consistente con la posibilidad de que el uso prolongado de antidepresivos reduzca la concentración de serotonina.
Afirman los autores que esta revisión sugiere que el gran esfuerzo de investigación basado en la hipótesis de la serotonina no ha producido evidencia convincente de una base bioquímica para la depresión, y que esto es consistente con la investigación sobre muchos otros marcadores biológicos. Sugieren que es hora de reconocer que la teoría serotoninérgica de la depresión no está fundamentada empíricamente.
Stone y otros, en 2022, publicaron un artículo en BMJ titulado: “Respuesta a la monoterapia aguda para el trastorno depresivo mayor en ensayos aleatorios controlados con placebo presentados a la Administración de Drogas y Alimentos de los EE.UU.: análisis de datos de participantes individuales”. Su objetivo es caracterizar las distribuciones de respuesta a nivel de participantes individuales a la monoterapia aguda para el trastorno depresivo mayor. Se estudiaron 232 ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, presentados por desarrolladores de fármacos a la FDA entre 1979 y 2016, que incluyeron 73.388 participantes adultos y niños. Concluyeron que las distribuciones de respuesta trimodal, que llevaron a cabo en el análisis de los datos, sugieren que alrededor del 15% de los participantes tienen un efecto antidepresivo sustancial más allá del efecto placebo en los ensayos clínicos, lo que destaca la necesidad de predictores de respuestas significativas específicas para el tratamiento farmacológico.
Horowitz escribió una carta al editor en respuesta a este artículo, que creemos interesante. Señala en dicha carta que, al igual que en metanálisis anteriores, el análisis de datos de pacientes individuales de la FDA de los ensayos de antidepresivos revela una pequeña diferencia promedio entre los antidepresivos y el placebo de 1,75 puntos en la HAM-D, una diferencia que probablemente no sea clínicamente importante. Los autores utilizaron un modelo de mezcla finita con tres subdistribuciones normales de las respuestas de los participantes a partir de los datos sin un protocolo registrado previamente. El modelado de mezclas también se aplicó a la investigación de antidepresivos por Thase et al. quienes obtuvieron resultados similares con una solución de dos grupos. Sin embargo, este modelo obviamente tenía fallas porque las distribuciones de "beneficiarios" y "no beneficiarios" se superponían en gran medida. En este nuevo metanálisis, el ajuste de una tercera distribución (etiquetada como "no específica") da la impresión artificial de que este problema se ha abordado ya que hay menos superposición entre las categorías etiquetadas como "grande" o "mínima". Pero esto es engañoso ya que estas dos distribuciones se superponen en gran medida con la "distribución no específica". No está claro que sea informativo centrarse en el cambio de las puntuaciones iniciales en subpoblaciones indefinibles de pacientes. Como se trata de distribuciones teóricas, cada participante tiene una probabilidad de pertenecer a cada distribución, por lo que la técnica no identifica un grupo de personas que muestran una respuesta "grande" o que se beneficia más de los antidepresivos (lo que significa que el estudio no puede informar un ECA para probar antidepresivos en cualquier subgrupo). Esta es también la razón por la que es inapropiado generar un NNT, un cálculo que requiere una categorización precisa, pero que no es aplicable a las "nubes" probabilísticas de pacientes. De hecho, las categorías definidas por los autores (es decir, "no específico", "grande" y "mínimo") son etiquetas semánticas, que pueden ser engañosas, ya que implican una relación causal con el medicamento, pero establecer esto requiere una comparación directa. entre el fármaco y el placebo en grupos aleatorizados. De hecho, el hecho de que el patrón trimodal exista tanto en el grupo del placebo como en el grupo del fármaco podría implicar que no se trata de un efecto del fármaco, pero puede indicar una susceptibilidad diferente al efecto del placebo (entre los que toman el fármaco y el placebo). Además, la revelación de los efectos secundarios (o la ausencia de los mismos) podría amplificar este efecto para el grupo de fármacos. Los autores argumentan que es poco probable que se revele el cegamiento, pero se sabe que los medicamentos que muestran los efectos más fuertes en este análisis tienen efectos secundarios pronunciados. Sabemos que puede ocurrir un desenmascaramiento en los ensayos de antidepresivos y que las conjeturas sobre el tratamiento se asocian con resultados independientes de los efectos farmacológicos específicos. Otras limitaciones de los ensayos de antidepresivos siguen sin abordarse: incluidos los efectos de abstinencia de la medicación previa al ensayo, la corta duración (4 a 12 semanas) y la posibilidad de que los antidepresivos produzcan cambios en las puntuaciones de depresión a través del entumecimiento u otros efectos psicoactivos superpuestos, sin producir realmente un cambio en el trastorno subyacente o en el mecanismo de los síntomas .Los autores argumentan que una respuesta "grande" puede representar un efecto real sobre la depresión en lugar de una mera atenuación de los síntomas, pero el presente estudio no puede demostrarlo. En conclusión, el modelo exploratorio post-hoc de las diferencias pre-post no debe confundirse con la comparación de las diferencias fármaco-placebo en resultados preespecificados en ECA, apropiados para inferencias causales. Siguiendo esta lógica, el resultado más fuerte de este metanálisis son las muy pequeñas diferencias promedio observadas entre los grupos. Incluso si aceptamos la premisa de que el 15 % de las personas se benefician, el 85 % de las personas no y dada la carga de efectos adversos (y la considerable incertidumbre sobre este 15 %), no está claro que esto justifique los niveles actuales de prescripción de antidepresivos.
Artículo original: https://www.bmj.com/content/378/bmj-2021-067606
Carta al editor: https://www.bmj.com/content/378/bmj-2021-067606/rr
Peleg y otros, en 2022, publicaron un artículo en Sexual Medicine Reviews titulado: “Disfunción sexual posterior a los ISRS (PSSD): plausibilidad biológica, síntomas, diagnóstico y factores de riesgo presuntos”. Comentan que la disfunción sexual post-ISRS (PSSD) es un síndrome iatrogénico, cuyos mecanismos neurobiológicos subyacentes no están claros. El inicio de los síntomas sigue al cese de los antidepresivos serotoninérgicos, es decir, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y norepinefrina (ISRS, IRSN) y antidepresivos tricíclicos (TCA). Los síntomas de PSSD incluyen anestesia genital, disfunción eréctil y anhedonia orgásmica/eyaculatoria, y deben diferenciarse de la disfunción sexual relacionada con la depresión. Recientemente, los datos acumulados de numerosos informes de casos sugieren síntomas no sexuales adicionales que incluyen anhedonia, apatía y afecto embotado. Se realizó una revisión extensa de la literatura sobre los principales patrones de síntomas de este trastorno. Los factores precipitantes para el PSSD incluyen la exposición previa a ciertos medicamentos, la predisposición genética, el estrés psicológico o la reacción química estresante a los antidepresivos junto con condiciones médicas preexistentes que afectan la neuroplasticidad. Se han propuesto diferentes teorías para explicar la fisiopatología del PSSD: expresión génica epigenética, interacciones dopamina-serotonina, neurotoxicidad por serotonina y cambios hormonales. El diagnóstico de PSSD se logra excluyendo todas las demás etiologías de disfunción sexual. El tratamiento es desafiante y se han sugerido muchas estrategias sin resultados definitivos. Existe la necesidad de una investigación neurobiológica bien diseñada en este dominio, así como en la prevalencia, fisiopatología y tratamiento del PSSD. Los profesionales deben estar atentos a las características distintivas de PSSD. Un diagnóstico erróneo de este síndrome podría dar lugar a tratamientos nocivos, incluido el restablecimiento de los medicamentos que generaron PSSD.
Sørensen y otros, en 2022, han publicado en Journal of Affective Disorders un artículo titulado: “Descripción de los síntomas de abstinencia de antidepresivos en las guías de práctica clínica sobre depresión: una revisión sistemática”. Describen que los síntomas de abstinencia a los antidepresivos pueden simular los síntomas de una recaída de la depresión y pueden ser un desafío para los pacientes cuando disminuyen o descontinúan los antidepresivos. El objetivo del trabajo fue evaluar cómo se describen los síntomas de abstinencia en las principales guías de práctica clínica sobre la depresión del Reino Unido, Estados Unidos, Canadá, Australia, Singapur, Irlanda y Nueva Zelanda. Se incluyeron 21 guías, 15 (71%) de las cuales indicaron que pueden ocurrir síntomas de abstinencia o interrupción. Ninguna de las pautas proporcionó una lista exhaustiva de posibles síntomas de abstinencia; diez (48%) guías mencionaron al menos un síntoma específico, con un rango entre cuatro y 39 síntomas. La superposición sintomática entre la abstinencia y la recaída se mencionó en cuatro guías (19%). Los síntomas de abstinencia generalmente se describieron como leves, breves y autolimitados; y grave en una minoría de casos. Las estimaciones de la duración, la incidencia o el inicio esperado se informaron en cinco guías (24%), y en todos los casos fueron inferiores a las informadas en las revisiones sistemáticas. Como conclusión, consideran que las guías de práctica clínica brindan información escasa e inadecuada sobre los síntomas de abstinencia de antidepresivos y orientación limitada para distinguir los síntomas de abstinencia de los síntomas de recaída.
Gastaldon y otros, en 2022, publican en Psychol Med un artículo titulado “Síndrome de abstinencia neonatal tras la exposición intrauterina a antidepresivos: un análisis de desproporcionalidad de VigiBase, la base de datos de informes espontáneos de la OMS”. Llevan a cabo un estudio de farmacovigilancia basado en VigiBase®, la base de datos de la OMS de sospechas de reacciones adversas a medicamentos. Se incluyeron un total de 406 reportes de síndrome de abstinencia neonatal en 379 neonatos relacionados con 15 antidepresivos. Se detectó una notificación desproporcionada para los antidepresivos como grupo en comparación con todos los demás medicamentos. Surgió una desproporcionalidad significativa para todos los antidepresivos individuales excepto para el bupropión. Los síntomas más frecuentes incluyeron síntomas respiratorios, irritabilidad/agitación, temblor y problemas de alimentación. Concluyeron que la mayoría de los antidepresivos se asocian con señales moderadas de notificación desproporcionada de síndrome de abstinencia neonatal, lo que debe tenerse en cuenta al prescribir un antidepresivo durante el embarazo, independientemente de la clase.
Bansal y otros publican, en 2022, en BJPsych Open un artículo titulado “Uso de antidepresivos y riesgo de resultados adversos: estudio de cohorte basado en la población”. El objetivo de este estudio fue investigar la asociación entre el uso de antidepresivos y los eventos adversos. La cohorte del estudio consistió en participantes de la base de datos biomédica UK Biobank cuyos datos estaban vinculados a los registros de atención primaria. Se evaluó la asociación entre el uso “de antidepresivos por clase de fármaco (ISRS y”'otros'), cuatro enfermedades (diabetes, hipertensión, cardiopatía coronaria [CHD], enfermedad cerebrovascular [CV]) y dos causas de mortalidad (enfermedad cardiovascular (ECV) y por todas las causas). El tratamiento con ISRS se asoció con una disminución del riesgo de diabetes a los 5 años y a los 10 años y de hipertensión a los 10 años. A los 10 años de seguimiento, el tratamiento con ISRS se asoció con mayores riesgos de CV, mortalidad por ECV y mortalidad por todas las causas, y el tratamiento de “otros antidepresivos” se asoció con un mayor riesgo de cardiopatía coronaria, ECV y mortalidad por todas las causas. Concluyeron que estos hallazgos indicaban una asociación entre el uso de antidepresivos a largo plazo y riesgos elevados de cardiopatía coronaria, mortalidad por ECV y mortalidad por todas las causas. Se necesita más investigación para evaluar si las asociaciones observadas son causales y dilucidar los mecanismos subyacentes.
Ormel y otros publican, en 2022, en Clinical Psychology Review un artículo titulado “Más tratamiento pero no menos depresión: la paradoja tratamiento-prevalencia”. Aunque afirman que los tratamientos para la depresión han mejorado y su disponibilidad ha aumentado notablemente desde la década de 1980, la prevalencia de la depresión en la población general no ha disminuido. Esta “paradoja de la prevalencia del tratamiento” (TPP) plantea preguntas fundamentales sobre el diagnóstico y el tratamiento de la depresión. Proponen y evalúan siete explicaciones para el TPP. Primero, dos explicaciones asumen que los tratamientos mejorados y más ampliamente disponibles han reducido la prevalencia, pero que la reducción se ha visto contrarrestada por un aumento en: 1) el diagnóstico erróneo de la angustia como depresión, lo que genera más diagnósticos "falsos positivos"; o 2) un aumento real en la incidencia de depresión. En segundo lugar, las cinco explicaciones restantes asumen que la prevalencia no ha disminuido, pero sugieren que: 3) los tratamientos son menos eficaces y 4) menos duraderos de lo que sugiere la literatura; 5) la eficacia del ensayo no se generaliza a entornos del mundo real; 6) el impacto del tratamiento a nivel de la población difiere para los casos crónicos recurrentes versus los no recurrentes; y 7) los tratamientos tienen algunas consecuencias iatrogénicas. Cualquiera de estas siete explicaciones podría socavar el impacto del tratamiento en la prevalencia, lo que ayudaría a explicar el TPP. Su análisis revela que hay poca evidencia de que la incidencia o la prevalencia hayan aumentado como resultado de un error o un hecho (Explicaciones 1 y 2), y una fuerte evidencia de que (a) la literatura publicada sobreestima la eficacia del tratamiento a corto y largo plazo, (b ) los tratamientos son considerablemente menos efectivos cuando se implementan en entornos del "mundo real", y (c) el impacto del tratamiento difiere sustancialmente para los casos crónicos recurrentes en relación con los casos no recurrentes. Colectivamente, las explicaciones a - c probablemente representen la mayor parte del TPP. Por último, existe poca investigación sobre los efectos iatrogénicos de los tratamientos actuales (Explicación 7), por lo que es fundamental investigación adicional.
Sørensen y otros, en 2022, publican en Ther Adv Psychopharmacol un artículo titulado “Recomendaciones de la guías de práctica clínica sobre la reducción gradual y la interrupción de los antidepresivos para la depresión: una revisión sistemática”. El objetivo del estudio fue evaluar el alcance y el contenido de la orientación sobre la reducción gradual y la interrupción de los antidepresivos en las principales guías de práctica clínica sobre la depresión. Se llevó a cabo una revisión sistemática de las guías de práctica clínica sobre depresión emitidas por las autoridades sanitarias nacionales y las principales organizaciones profesionales nacionales o internacionales del Reino Unido, Estados Unidos, Canadá, Australia, Singapur, Irlanda y Nueva Zelanda. Se evaluaron las guías de práctica clínica en busca de recomendaciones e información relevante para la reducción gradual y la interrupción de los antidepresivos. De las 21 guías de práctica clínica incluidas, 15 (71 %) recomendaron que los antidepresivos se redujeran gradualmente o lentamente, pero ninguna brindó orientación sobre las reducciones de dosis, cómo distinguir los síntomas de abstinencia de las recaídas o cómo manejar los síntomas de abstinencia. Los desafíos psicológicos no se abordaron en ninguna guía de práctica clínica, y los algoritmos de tratamiento y los diagramas de flujo no incluyeron la interrupción. La calidad de las guías de práctica clínica fue en general baja. Las conclusiones fueron que las principales guías de práctica clínica actuales brindan poco apoyo a los médicos que desean ayudar a los pacientes a suspender o disminuir los antidepresivos en términos de mitigación y manejo de los síntomas de abstinencia. Una mejor orientación requiere mejores ensayos aleatorizados que investiguen las intervenciones para suspender o disminuir los antidepresivos.
Gøtzsche y Healy, en 2022, publican un artículo en International Journal of Risk & Safety in Medicine titulado “Restaurando los dos ensayos fundamentales de fluoxetina en niños y adolescentes con depresión”. La fluoxetina fue aprobada para la depresión en niños y adolescentes en base a dos ensayos controlados con placebo, X065 y HCJE, con 96 y 219 participantes, respectivamente. El objetivo del estudio fue revisar estos ensayos, que parecen haber sido mal informados. Se llevó a cabo una revisión sistemática de los informes y publicaciones de estudios clínicos. Los resultados primarios fueron las variables de eficacia en los protocolos de juicio, eventos suicidas y precursores de suicidio o violencia.Se encontró que faltaba información esencial y había inconsistencias numéricas inexplicables. Los resultados de eficacia estaban sesgados a favor de la fluoxetina por los abandonos diferenciales y la falta de datos. La eficacia en la escala utilizada fue del 4 % de la puntuación inicial, lo que no es clínicamente relevante. Las calificaciones de los pacientes no encontraron que la fluoxetina fuera efectiva. Los eventos suicidas faltaban en las publicaciones y los informes del estudio. Los precursores del suicidio o la violencia ocurrieron con mayor frecuencia con fluoxetina que con placebo. Para el ensayo HCJE, el número necesario para dañar fue 6 para eventos del sistema nervioso, 7 para eventos moderados o daño severo y 10 por daño severo. La fluoxetina redujo la altura y el peso durante 19 semanas en 1,0 cm y 1,1 kg, respectivamente y prolongó el intervalo QT. Las conclusiones fueron que este nuevo análisis de los dos ensayos fundamentales mostró que la fluoxetina es insegura e ineficaz.
Gastaldon y otros publican, en 2022, en Drug Saf un artículo titulado “Síndrome de abstinencia tras la interrupción de 28 antidepresivos: análisis de farmacovigilancia de 31.688 informes de la base de datos de informes espontáneos de la OMS”. El objetivo del estudio fue determinar si los antidepresivos se asocian con un aumento de los informes de síndrome de abstinencia en comparación con otros medicamentos e investigar los factores de riesgo de reacciones graves. Se realizó un estudio de farmacovigilancia, basado en VigiBase®, la base de datos global de la OMS de informes de seguridad de casos individuales de sospechas de reacciones adversas a medicamentos. Se realizó un análisis de desproporcionalidad de los informes de síndrome de abstinencia relacionado con los antidepresivos. Comparamos los antidepresivos con todos los demás fármacos y entre sí dentro de cada clase de antidepresivos (ISRS, tricíclicos y otros antidepresivos). Con base en la clasificación de prioridad clínica, los informes desproporcionados más fuertes se encontraron para paroxetina, duloxetina, venlafaxina y desvenlafaxina. El síndrome de abstinencia se informó como grave con mayor frecuencia en hombres, adolescentes, personas en polifarmacia y con una duración más prolongada del tratamiento antidepresivo. Como conclusiones, los antidepresivos se asocian con un aumento de los informes de síndrome de abstinencia en comparación con otras clases de fármacos. Al prescribir y suspender los antidepresivos, los médicos deben ser conscientes de la propensión potencialmente diferente del síndrome de abstinencia entre los antidepresivos individuales y la posibilidad de experimentar síntomas de abstinencia más graves en relación con las características específicas del paciente.
Moore y otros, en 2022, publicaron en Pharmacotherapy un artículo titulado “Seguridad y eficacia de los antagonistas de los receptores NMDA para la depresión: una revisión multidisciplinaria”. La ketamina, un anestésico disponible desde 1970, y la esketamina, su enantiómero S más nuevo, brindan un enfoque novedoso para el tratamiento de la depresión y otros trastornos psiquiátricos. En dosis subanestésicas, los dos fármacos, junto con su congénere más antiguo, la fenciclidina (PCP), inducen un estado mental alterado transitorio al bloquear el receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) para el glutamato, el principal neurotransmisor excitatorio en los mamíferos. sistema nervioso central. Esta revisión multidisciplinaria examina la farmacología/los efectos directos sobre la conciencia, la efectividad en la depresión y las tendencias suicidas agudas, y la seguridad de estos antagonistas de NMDA de acción rápida. Para capturar la esencia de 60 años de literatura revisada por pares, utilizamos un enfoque semiestructurado para los subtemas, cada uno de los cuales requería una estrategia de búsqueda diferente. Se revisan las pruebas de los tres beneficios principales informados de los dos fármacos clínicos cuando se utilizan para la depresión: éxito en pacientes difíciles de tratar, inicio rápido de la acción en un día y efectos inmediatos sobre las tendencias suicidas. Los problemas clave de seguridad incluyen la evidencia, y la falta de ella, de los efectos de inducir repetidamente este estado mental alterado, y si existe un margen de seguridad adecuado para descartar los efectos neurotóxicos observados en estudios con animales. Esta revisión incluye evidencia de múltiples fuentes que plantean preguntas sustanciales sobre la seguridad y la eficacia de la ketamina y la esketamina para los trastornos psiquiátricos.
Rahman y otros han publicado en 2022 en Thromb Haemost un artículo titulado “Uso concomitante de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y anticoagulantes orales y riesgo de hemorragia mayor: revisión sistemática y metanálisis”. Se sabe que los ISRS, los antidepresivos más recetados, se asocian con un riesgo levemente mayor de hemorragia grave. El objetivo del trabajo era evaluar el riesgo de sangrado mayor asociado con el uso concomitante de ISRS y anticoagulantes orales, en comparación con el uso de anticoagulantes solos. La revisión incluyó ocho estudios con un total de 98.070 pacientes. La conclusión fue que el uso concomitante de ISRS y anticoagulantes orales se asoció con un mayor riesgo de hemorragia mayor. En general, estos hallazgos sugieren que los médicos pueden necesitar adaptar el tratamiento de acuerdo con los factores de riesgo de sangrado de cada paciente cuando prescriben ISRS a pacientes que usan anticoagulantes orales.
Horowitz y otros publican en 2022 en la revista CNS Drugs un artículo titulado “Cálculo del riesgo de abstinencia de antidepresivos a partir de una revisión de datos publicados”. Los autores señalan que la adaptación del cerebro a la presencia de una droga predice la abstinencia al dejarla. El resultado de la adaptación a menudo se denomina "dependencia física" en farmacología, a diferencia de la adicción, aunque lamentablemente estos términos se han fusionado en algunas guías de diagnóstico. La dependencia física a los antidepresivos puede ocurrir en algunos pacientes, consistente con el hecho de que algunos pacientes experimentan efectos de abstinencia de estos medicamentos. Se cree que una mayor duración del uso, dosis más altas y antidepresivos específicos afectan el riesgo de efectos de abstinencia de antidepresivos, ya que podrían causar una mayor adaptación del cerebro. En la revisión, se encontró que la mayor duración del uso se asoció con una mayor incidencia y gravedad de los efectos de abstinencia. Los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina y la paroxetina están asociados con riesgos más altos que otros antidepresivos, aunque faltan datos para algunos antidepresivos. Las dosis más altas de antidepresivos tienen una asociación débil con un mayor riesgo de abstinencia, con algunos efectos máximos, tal vez reflejando las relaciones de ocupación del receptor. Se sabe que la experiencia pasada de los efectos de abstinencia predice el riesgo futuro. Con base en estos datos, subrayamos una rúbrica preliminar para determinar el riesgo de síntomas de abstinencia para un paciente en particular, lo que puede tener relevancia para determinar las tasas de reducción gradual. Dado el alcance limitado de la investigación actual, la investigación futura debe apuntar a aclarar la predicción del riesgo de abstinencia de antidepresivos, especialmente al examinar el riesgo de abstinencia en usuarios de medicamentos a largo plazo, así como la gravedad y la duración de los efectos, para mejorar una herramienta preliminar con fines predictivos. La investigación adicional sobre las adaptaciones precisas en el uso de antidepresivos a largo plazo puede mejorar la capacidad de predecir los efectos de abstinencia para un paciente en particular.
Sobre la esketamina, hemos publicado en 2022 en la revista Norte de salud mental un artículo que revisa el tema:
Y hay otro trabajo en castellano, también de 2022, que incide en el mismo tema:
